• / 6
  • 下载费用:10 金币  

生物等效性试验中的统计学相关问题讨论.doc

关 键 词:
生物等效性试验中的统计学相关问题讨论.doc
资源描述:
生物等效性试验中的统计学相关问题讨论摘要:生物等效性试验中,统计学考虑应当体现于从最初的试验设计到最终的等效性检验整个过程中,本文就生物等效性试验中几个容易忽视和概念模糊的统计学问题进行讨论。关键词:生物等效性;统计学生物等效性(bioequivalence,BE)研究是评价药品质量的重要手段。它通过对两个药物或同一药物不同剂型的药代动力学指标(如血药浓度-时间曲线下面积 AUC,峰浓度 Cmax 和达峰时间 Tmax等)进行等效性分析,来考察含同一药物活性成分的不同产品质量是否一致,是判断后研发产品是否可作为替代药品上市的依据。 应当说,从最初的研究设计到最后的结论的得出,统计学是等效性试验不可或缺的重要工具,但统计学结论也并一定是最终的专业结论。在此,对几个容易忽视和概念模糊的关键点进行讨论,供申报单位参考。1、试验设计在大多数等效性检验中,一般采用交叉设计的方法,即每个研究对象轮流接受每一种处理方法,他们在两个时刻接受不同的处理。这是基于这样的理论:多数药物的清除率在个体间均存在很大变异,个体间的变异系数远远大于个体内变异系数。所以交叉试验通常比平行组设计达到较高的精密度,在所作的观察次数相等时,在检测产品的差异时交叉设计比平行设计更有效些。尽管在 BE 研究中不常用平行设计,但是仍有平行设计优于交叉设计的情况。例如:(1)个体间的变异性比个体内的变异性小;(2)药物有较长的消除半衰期使得交叉设计中的长的清洗阶段延长了研究时间,增加了个体失访的机会;(3)增加个体数量的花费比增加一个另外的治疗阶段要小;(4)个体频繁的血液采样不易实施。2、样本量的估算不同国家颁布的生物等效性研究指南中对受试者例数的要求有所差别,其中美国要求 24-36 例,欧盟12 例,日本为 20-30 例,我国为 18-24 例,目前尚缺乏国际的一致性标准。生物等效性研究一般要求在 5%显著性水平下检测出两个所比较的产物间 20%或更大的差别的功效为 80%。对于此标准,大多数药物的生物等效性试验样本量为 18-24 例可能足够,但样本含量除了与上述的规定有关外,还与比较的变异性(误差)有关。对于某些药物——如高变异性药物(一般认为个体变异大于 30%的药物为高变异性药物),我们认为此时受试者例数不应仅满足法规的一般要求,还应满足统计学要求,或采取一些试验设计上的变通(如多剂量研究、重复测量设计或成组序贯研究等)。3、数据对数变换的重要性一般建议,AUC 等药代动力学参数的生物等效性评价应在对数尺度下进行。因为:(1)通常情况下,AUC 和 Cmax 呈正偏分布且方差不齐,对其作对数变换可以改善其分布的偏性,缩小方差间的差异;(2)药代动力学参数在原来测定的标度系统中分析,实验对象的效应不是加和性的,而对数转换后的数据可以用加法模型进行处理,这一点在统计检验中具有重要的意义。所以,进行对数变换后,使得运用方差分析和双单侧 t 检验分析药代参数的可靠性和效能更好。不过必须认识到,在生物等效性研究中,样本容量是有限的,即使采用对数变换,也不能从根本上对一组数据是否符合正态分布作出可靠结论。4、方差分析和双单侧 t 检验审评实践中,发现很多申报单位对方差分析和双单侧 t 检验的意义和相互关系仍然模糊不清,盲目运用统计学软件导致最终得出错误结论的情况仍然很多,在此进行讨论。 方差分析和双单侧 t 检验是相互独立又相互关联的检验:(1)之所以说二者相互独立,是因为二者为两种不同的检验,其检验假设和得出的结论均不一样。方差检验是差异性检验,设定的无效假设是两药无差异,检验方式为是与否,在 P0.05 时认为两药差异无统计意义,但并不能认为两者等效。双单侧 t 检验是等效性检验,设定的无效假设是两药不等效,受试药在参比药一定范围之外,在 P0.05 时说明受试药没有超过规定的参比药的高限和低限,可认为两药等效。 (2)二者又相互关联。对交叉设计而言,要准确地解释分析等效性的结果,非常重要的假设是不存在周期间残留效应。简单地采用一个 t 检验的方法是不适当的,认为这忽略了可能存在的残留效应(在生物利用度的研究中,残留效应通常是由于洗消期长度不合适所造成的)。如果存在残留效应,而在统计检验中又没有考虑进去,统计分析将是不敏感的。因此,方差分析判断两周期是否存在残留效应是进行双单侧 t 检验的前提条件。其次,在生物等效性实验中,方差分析可提示误差来源,交叉试验的等效性检验之标准误均是以交叉试验的方差分析中误差均方为基础的。这也是方差分析对双单侧 t 检验的贡献。需要指出,对方差分析得到的显著性周期效应等应有一个清醒的认识。常规的双处理、双周期交叉设计的主要问题是下面的一些效应可能会纠缠不清:(1)真实的周期效应;(2)不等性残留效应;(3) 处理和周期的交互作用。
展开阅读全文
  微传网所有资源均是用户自行上传分享,仅供网友学习交流,未经上传用户书面授权,请勿作他用。
0条评论

还可以输入200字符

暂无评论,赶快抢占沙发吧。

关于本文
本文标题:生物等效性试验中的统计学相关问题讨论.doc
链接地址:https://www.weizhuannet.com/p-10039026.html
微传网是一个办公文档、学习资料下载的在线文档分享平台!

微传网博客

网站资源均来自网络,如有侵权,请联系客服删除!

 网站客服QQ:80879498  会员QQ群:727456886

copyright@ 2018-2028 微传网络工作室版权所有

     经营许可证编号:冀ICP备18006529号-1 ,公安局备案号:13028102000124

收起
展开