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工业药物分析 第5章 化学药物分析6--芳胺类.ppt

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工业药物分析 第5章 化学药物分析6--芳胺类.ppt
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对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构,酰胺类药物的基本结构,第三类 芳香胺类药物的分析,基本结构与化学性质,对氨基苯甲酸酯类药物,芳伯氨基——有重氮化-偶合反应 酯键——易水解 侧链烃胺——具碱性,代表性药物,盐酸普鲁卡因 Procaine hydrochloride,苯佐卡因 benzocaine,盐酸丁卡因 Tetracaine hydrochloride,盐酸普鲁卡因胺,,,,酰胺类药物,酰胺基——水解后芳伯氨基特性 酚羟基——与FeCl3显色 侧链烃胺——具弱碱性,可与生物碱沉淀剂 与重金属离子反应,形成有色配位化合物 水解产物反应,代表性药物,对乙酰氨基酚 paraceteamol,盐酸利多卡因 Lidocaine hydrochloride,醋氨苯砜 acedapsone,盐酸布比卡因 bupivacaine hydrochloride,,,盐酸普鲁卡因,苯佐卡因,重氮化-偶合反应 直接反应,,,鉴别试验,,,,橙黄色-猩红色,-萘酚,重氮盐,对乙酰氨基酚 (稀HCl水解),须先水解,然后再进行重氮化偶合反应,醋氨苯砜 (硫酸水解),,,,乳白色,盐酸丁卡因,N-亚硝基化合物,无重氮化反应,,,,,盐酸利多卡因,盐酸布比卡因 在酰氨基邻位有两个甲基,因空间位阻影响,较难水解,故重氮化-偶合反应较难。,直接:盐酸普鲁卡因、对氨基水杨酸钠 、苯佐卡因、盐酸普鲁卡因胺,盐酸普鲁卡因 ChP(2005) [鉴别] (1)本品显芳香第一胺类的鉴别反应(附录Ⅲ)取供试品约50mg,加稀盐酸1m1,必要时缓缓煮沸使溶解,放冷,加0.1mo1/L亚硝酸钠溶液数滴,滴加碱性β-萘酚试液数滴,视供试品不同,生成由橙黄到猩红色沉淀。,间接:对乙酰氨基酚、非那西丁、醋氨苯砜、贝诺酯,对乙酰氨基酚 ChP(2005) [鉴别] (2)取本品约0.1g,加稀盐酸5m1,置水浴中加热40分钟,放冷;取0.5m1,滴加亚硝酸钠试液5滴,摇匀,用水3ml稀释后,加碱性β-萘酚试液2m1,振摇,即显红色。,FeCl3反应,对乙酰氨基酚的结构中具有酚羟基,可与FeCl3反应,显蓝紫色。,与Cu2+,Co2+ ,Hg2+的反应 盐酸利多卡因在碳酸钠溶液中与硫酸铜反应生成蓝紫色配位化合物,转溶入氯仿,显黄色。 盐酸利多卡因在酸性溶液中与氯化钴反应,生成亮绿色细小钴盐沉淀。 盐酸利多卡因在硝酸性溶液中与硝酸汞反应,显黄色。,与重金属离子反应,,2,,在同样条件下,盐酸普鲁卡因、丁卡因、苯佐卡因等不显Cu2+反应。 对氨基苯甲酸酯类药物在同样条件下与Hg2+反应显红色或橙黄色(盐酸利多卡因显黄色)。,与其他有关药物的区别,羟肟酸铁,盐酸普鲁卡因胺具芳酰胺结构,可被H2O2氧化,生成羟肟酸,再与FeCl3反应生成羟肟酸铁而显紫红色→暗棕色至棕黑色。,羟肟酸铁盐反应,,,,,具有酯键结构的药物易在碱性溶液中水解,可利用其水解产物进行鉴别。,水解产物反应,黄色,,,苯佐卡因,盐酸普鲁卡因,白色,二乙氨基乙醇,白色,沉淀溶解,,石蕊试纸,石蕊试纸,,PABA,(1). 盐酸普鲁卡因 ChP(2005),[鉴别] (2)取本品约0.1g,加水2ml溶解后,加10%氢氧化钠溶液1ml,即生成白色沉淀;加热,变为油状物;继续加热,产生的蒸气,能使湿润的红色石蕊试纸变为蓝色;热至油状物消失后,放冷,加盐酸酸化,即析出白色沉淀。,(2). 苯佐卡因 ChP(2005),[鉴别] (2)取本品约0.1g,加氢氧化钠试液5m1,煮沸,即有乙醇生成;加碘试液,加热,即生成黄色沉淀,并发生碘仿的臭气。,,5. 其他鉴别试验,两者区别,盐酸利多卡因 ChP(2005) [鉴别] 取本品0.2g,加水20ml溶解。 (1)取溶液10ml,加三硝基苯酚试液10ml,即生成沉淀;滤过,沉淀用水洗涤后,干燥,依法测定(附录ⅥC),熔点为228~232℃,熔融时同时分解。,制备衍生物测熔点,盐酸丁卡因 ChP(2005) [鉴别] (1)取本品约0.1g,加5%醋酸钠溶液10ml溶解后,加25%硫氰酸铵溶液1ml,即析出白色结晶;滤过,结晶用水洗涤,在80℃干燥,依法测定(附录ⅥC),熔点约为131℃。,制备衍生物测熔点,盐酸布比卡因 ChP(2005) [鉴别] (2)取本品,精密称定,按干燥品计算,加0.01mol/L盐酸溶液制成每1ml中含0.40mg的溶液,照分光光度法(附录ⅣA)测定,在263nm与271nm的波长处有最大吸收;其吸收度分别为0.53~0.58与0.43~0.48。,UV,盐酸布比卡因 ChP(2005) [鉴别] (3)本品的红外光吸收图谱与对照的图谱(光谱集324图)一致。,IR,特殊杂质,对乙酰氨基酚中杂质检查,有关物质本品以对硝基氯苯为原料,可能引入对氯苯乙酰胺等中间体、副产物、分解物,药典采用TLC法检查,以对氯苯乙酰胺为对照。,方法样品处理:1g细粉,加5ml乙醚提取,取上清液 200 l 点样对照品浓度:50g/ml,取40 l点样固定相:硅胶GF254薄板展开剂:氯仿-丙酮-甲苯(13:5:2)检测方法:紫外光254nm下观察荧光规定:供试品中杂斑点不得较对照主斑点深、大。,限量?,L=(V  C)/W  100%,该杂质为制备过程中乙酰化不完全或贮存不当发生水解所致。药典采用比色法测定,在碱性条件下,对氨基酚与亚硝基铁氰化钠生成蓝色配位化合物,而对乙酰氨基酚无此反应。,对氨基酚检查,方法 样品液:本品1.0g,加甲醇溶液20mL,溶解。 对照液:对乙酰氨基酚对照品1.0g + 对氨基酚50ug,加甲醇溶液20mL,溶解。 显色:取样品液和对照液,分别加碱性亚硝基铁氰化钠试液,摇匀,30分钟后比色。 规定:样品液所显颜色不得较对照液深。,限 量,限量=0.005%,检查方法 对照法,取本品1.0g,加甲醇溶液(1→2)20ml溶解后,加碱性亚硝基铁氰化钠试液1m1,摇匀,放置30min;如显色,与对乙酰氨基酚对照品1.0g加对氨基酚50g用同一方法制成的对照液比较,不得更深(0.005%)。,,NaNO2 + HCl → HNO2 + NaCl HNO2 + HCl →NOCl + H2O Ar-NH2 + NOCl Ar-NH-OH (慢) Ar-N=N-OH (快) Ar -N2Cl (快),含量测定,亚硝酸钠滴定法,,原理: Ar-NH2 + NaNO2 + 2HCl → Ar -N2Cl,具游离芳伯氨基的药物可用本法直接测定。具潜在芳伯氨基的药物,如具酰胺基药物(对乙酰氨基酚等)经水解,芳香族硝基化合物(如无味氯霉素)经还原,也可用本法测定。,,,,,,,加入适量KBr——以加速反应 KBr + HCl → HBr +KCl HNO2 + HBr →NOBr + H2O (1) HNO2 + HCl →NOCl + H2O (2),测定主要条件,因(1)式平衡常数比(2)式约大300倍,生成的NOBr量多,使溶液中NO+浓度大大增加,从而加速反应进行。,酸的种类及其浓度,在不同酸中重氮化反应的速度为: HBr>HCl > H2SO4 > HNO3,加过量盐酸 胺类药物在盐酸中溶解度大,反应速度也快,其实际用量较理论量多,一般胺:酸的比例以1:2.5~6为宜。 这是因为过量酸有利于: ①重氮化反应加快; ②重氮盐在酸中稳定; ③可防止生成偶氮氨基化合物。,滴定温度,将滴定管尖端插入液面下,一次将大部分滴定液在搅拌下加入,然后将滴定管尖端提出液面,缓缓滴定至终点。,温高反应快,但重氮盐易分解;温低反应慢,故室温10~30C为宜。,滴定方法与滴定速度,指示终点的方法,永停滴定法ChP(2005)、BP(2000) 电极:两个相同的铂电极(需活化,用加有1-2滴FeCl3试液的硝酸温热浸泡),终点时:,原理:NaNO2 + KI + HCl →NO + I2I2 + 淀粉→蓝色影响因素:溶液体积多次外试,供试品的损失指示剂需新配,外指示剂法——碘化钾-淀粉糊剂,内指示剂法常用的有: 中性红 橙黄IV –亚甲蓝等,盐酸普鲁卡因 ChP(2005)取本品约0.6g,精密称定,照永停滴定法(附录ⅦA),在15~25℃,用亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L)相当于27.28mg的C13H20N2O2·HCl,非水滴定法 盐酸丁卡因、盐酸利多卡因、苯乙胺类药物具有烃胺,可用非水滴定法测定含量。,溶剂:冰醋酸 指示剂:结晶紫 滴定剂:高氯酸(0.1mol/L),注意 盐酸丁卡因、盐酸利多卡因含有盐酸,滴定前需加醋酸汞处理,以消除盐酸干扰。,比色法 利用本类药物结构中的酚羟基或芳伯氨基具有三氯化铁反应或重氮化偶合反应,采用比色法测定含量。,紫外分光光度法 对乙酰氨基酚的含量测定(ChP法): 本品约40mg,加0.4%NaOH溶液至250ml,摇匀,取5ml稀释至100ml,于257nm处,以溶剂为空白,测定供试液的吸收度,按吸收系数E1%1cm =715计算。,A=E1%1cm· C · L, C% =A /( 715 ·L ), L=1 (C%×F × 1000 )/ 40 =样品% (F为稀释倍数=250 × 100/5=5000),USP法 本品约120mg,加甲醇-水混合溶剂至500ml,摇匀,取5ml稀释至100ml。另取对乙酰氨基酚对照品适量,用同样的溶剂稀释至12ug / ml 的溶液,于244nm处以水为空白,测定两溶液的吸收度,按10C(Au/As)计算含量(mg) 。,10=(500×100)/(5 ×1000) C=12 ug / ml %=[10 ×12 ×(Au/As)/120] ×100% (Au和As分别为样品液和对照液的吸收度),荧光法——荧光探针技术使荧光衍生化试剂与本身无荧光或荧光效率低的化合物反应,其产物具有强荧光,从而使检测灵敏度大大提高。,,λex400nm(激发波长)、 λem485nm(发射波长)处测定荧光强度,标准曲线法定量。,HPLC法盐酸普鲁卡因注射液 ChP(2005),,可同时测定盐酸普鲁卡因及其降解产物对氨基苯甲酸离子抑制色谱法 内标法定量,1.盐酸普鲁卡因胺常用的鉴别反应有 A. 重氮化—偶合反应 B. 羟肟酸铁盐反应 C. 氧化反应 D. 磺化反应 E. 碘化反应,,,2.采用亚硝酸钠法测定含量的药物有 A. 苯巴比妥 B. 盐酸丁卡因 C. 苯佐卡因 D. 醋氨苯砜 E. 盐酸去氧肾上腺素,,,3.下列药物中不能用亚硝酸钠滴定法测定含量者 A. 乙酰水杨酸 B. 对氨基水杨酸钠 C. 对乙酰氨基酚 D. 普鲁卡因 E. 苯佐卡因,,4. 亚硝酸钠滴定法中,加KBr的作用是 A. 添加Br B. 生成NO+·Br C.生成HBr D. 生成Br2 E. 抑制反应进行,,5.中国药典(2005年版)所收载的亚硝酸钠滴定法中指示终点的方法为 A. 电位法 B. 永停法 C. 外指示剂法 D. 内指示剂法 E. 自身指示剂法,,6.亚硝酸钠滴定法中,可用于指示终点的方法有 A. 自身指示剂法 B. 内指示剂法 C. 永停法 D. 外指示剂法 E. 电位法,,,,,例1. ChP(2005)亚硝酸钠滴定法测定对氨基水杨酸钠的含量时,指示滴定终点的方法为 A. 自身指示终点法 B. 电位法指示终点 C. 永停滴定法 D. 氧化还原指示剂法 E. 酸碱指示剂法,,例2. 以下那种药物中应检查对氨基苯甲酸 A. 盐酸普鲁卡因 B. 盐酸普鲁卡因胺 C. 注射用盐酸普鲁卡因 D. 盐酸普鲁卡因胺片 E. 盐酸普鲁卡因注射液,,例3. 盐酸普鲁卡因采用亚硝酸钠滴定法测定含量时的反应条件是 A. 强酸 B. 加入适量溴化钾 C. 室温(10~30℃)下滴定 D. 滴定管尖端深入液面 E. 永停法指示终点,,,,,,芳香胺类药物包括哪几类?并举出几个典型药物? 区别盐酸利多卡因和盐酸普鲁卡因的鉴别反应是什么反应? 对乙酰氨基酚的特殊杂质是什么?用什么方法对其进行鉴别? 试述亚硝酸钠滴定法的原理,测定的主要条件及指示终点的方法?,思考题,思考题,为什么利多卡因盐的水溶液比较稳定,不易水解? 盐酸普鲁卡因注射液为什么会变黄? 亚硝酸钠滴定法常采用的指示终点的方法有哪些?中国药典采用的是哪种? 苯乙胺类药物中酮体检查的原理是什么? 在亚硝酸钠滴定法中,一般向供试品溶液中加入适量溴化钾。加入KBr的目的是什么?并说明其原理?,
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