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药理学第一章.ppt

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第一章 药理学总论,第一节 绪论 第二节 药物效应动力学 第三节 药物代谢动力学 第四节 影响药物效应的因素,第一节 绪论,一、药理学的基本概念和研究内容 二、药理学的发展简史 三、药理学的研究、学习方法,药物,大剂量,毒物,小剂量,10/3/2019,药理学的基本概念,小量就能对机体原有生理或生化功能过程产生影响的化学物质,可用于预防、诊断、治疗疾病和计划生育。,1.能损害人体健康的化学物质。 2.较小剂量对机体产生剧烈的毒性作用。,是药三分毒,药理学的基本概念,药理学(pharmacology)主要研究药物与机体(包括病原体)相互作用及其规律的一门科学。,药物,机体,,,药理学的研究内容,10/3/2019,药物,机体,药物效应动力学,药物代谢动力学,研究药物对机体的作用及作用机制。包括药物的药理作用、作用机制、临床用途、不良反应。,研究药物在机体的影响下所发生的变化及规律。机体对药物的处置过程(吸收、分布、代谢、排泄)及体内药物浓度随时间的变化过程、规律。,药物相互作用,,药理学的研究内容,药物效应动力学(药效学) 药理作用、作用机制、临床用途、不良反应 药物代谢动力学(药动学) 吸收、分布、代谢、排泄 药物之间的相互作用,药理学的学科任务,指导临床合理用药 开发新药、发现药物新用途 揭示生命活动的规律,药理学的发展简史,传统本草学阶段 近代药理学 现代药理学,《神农本草经》 大约公元一世纪 载药365种,不少流传至今,如人参、甘草、当归、麻黄、大黄,《新修本草》第一部药典,《新修本草》书影,《本草纲目》,,1578年完成 52卷,190万字 收药1892种 插图1160幅 药方11000条 7种文字,,《本 草 纲 目》 (Compendium of Materia Medica ),李时珍,,Rudolf Buchheim,Oswald Schmiedeberg,德国R.Buchheim(1820-1879) 建立了第一个药理实验室,写出第一本药理教科书,也是世界上第一位药理学教授。现代药理学创始人,发展了实验药理学,开始研究药物的作用部位,被称为器官药理学。 其学生O.Schmiedeberg(1838-1921)继续发展了实验药理学,开始研究药物的作用部位,被称为器官药理学。 20世纪30-50年代,新药发展的黄金时代,人工合成和半合成的化合物,磺胺类,喹诺酮类等。,药理学的研究方法,整体、离体器官功能检测; 生物检定 形态学方法 电生理学方法 行为学方法,生物化学方法 分子生物学方法 细胞/亚细胞结构及功能检测 蛋白质与细胞因子功能检测 免疫学方法/化学分析方法等,药理学的学习方法,要有扎实的基础医学理论知识 在同类或类似药物中,注意掌握药物的共性和个性 注意药物作用的两重性(治疗作用和不良反应) 重视实验,第二节 药物效应动力学,内 容,一、药物作用与药理效应 二、治疗作用和不良反应 三、量效关系 四、药物的构效关系 五、药物作用机制 六、药物与受体 七、跨膜信息转导与细胞内信使,一、药理作用与效应,(一)作用与效应的基本概念 (二)药理效应的基本类型,(一)基本概念,药物效应(effect) 药物作用 (action) 作用机制(mechanism) 药物作用的特异性(specificity) 药物效应的选择性(selectivity),药物作用 (action) 药物效应(effect),(一)基本概念,Action & effect,10/3/2019,药理作用(action):是指药物导致效应的初始反应,如药物与受体的结合。 药物效应(effect) :指药物引起机体生理、生化功能变化。,Action & effect,10/3/2019,去甲肾上腺素激动血管 壁α受体,action,effect,,,血管收缩 血压上升,是人们用最先进的现代科学方法对药物效应所作的(最新)解释,是药理作用的一部分。 药物的初始反应与效应的因果关系之间还存在某些步骤,即从action到effect的中间环节。也就是解释药物效应从哪里产生,如何产生。 是理解和掌握药物药理作用的基础。,作用机制(mechanism),决定于药物与机体靶分子(靶细胞)化学反应的专一性。 药物的化学结构是药物作用特异性的物质基础。,药物作用的特异性(specificity),药物效应的选择性,指药物产生效应的专一或广泛程度,即效应的范围。 选择性高的药物, 其作用范围窄,影响机体的局部或少数器官组织。 选择性低的药物作用广泛,可影响机体多种器官组织。,药物作用的选择性,影响因素 细胞结构的差异是药物的选择性作用的基础。 机体不同部位的组织细胞结构不同,对药物的亲和性、反应性、敏感性不同,因而表现出药物作用的选择性。,10/3/2019,兴奋(excitation)机体器官原有的功能增强。 抑制(inhibition)机体器官原有的功能减弱。,10/3/2019,(二)药理效应的基本类型,直接作用药物对接触的部位产生的作用。 间接作用药物的直接作用经机体的反射调节后产生的作用。,10/3/2019,(二)药理效应的基本类型,局部作用药物吸收入血之前在用药部位产生的作用。 吸收作用药物吸收入血之后分布到机体组织、器官所产生的作用。,10/3/2019,(二)药理效应的基本类型,二、治疗作用与不良反应,治疗作用therapeutic effect 符合用药目的、利于疾病防治的药物作用。 不良反应adverse drug reaction, ADR 指那些不符合用药目的、并引起病人其他病痛或危害的反应。,10/3/2019,药物作用的二重性,(一)治疗作用,对因治疗:用药目的在于消除原发致病因子,又称为治本。 对症治疗:又称为治标,用药目的在于改善疾病症状。 替代疗法或补充疗法,10/3/2019,临床用药的原则 “急则治其标,缓则治其本” ,“标本兼治”。 替代疗法和补充疗法,因无法去除病因,所以与对因治疗还是有区别的。,10/3/2019,对因与对症治疗,(二)不良反应(ADR),副作用 side effect 毒性反应 toxic reaction 后遗效应 after effect 停药反应 withdrawal reaction 特异质反应idiosyncrasy 变态反应 allergic reaction 耐受性tolerance 依赖性dependence,药物在治疗剂量时引起的与治疗目的无关的作用。 特点: 轻微的不适或痛苦。 可预知而难以避免(有些副作用可采用联合用药加以纠正)。 药物选择性低是其产生的基础。,10/3/2019,副作用(side effect),剂量过大或疗程过长而导致药物在体内蓄积引起的严重反应,给病人带来痛苦危害大,甚至危及生命。,10/3/2019,毒性反应(toxic reaction),急性毒性(acute toxicity) 慢性毒性(chronic toxicity) 特殊毒性(special toxicity) 致突变(mutagenesis) 致畸胎(teratogenesis) 致癌(carcinogenesis),毒性反应(toxic reaction),一般较严重,危害大,甚至可危及生命 本质上是药理效应的进一步增强和延续 肝、肾功能减退时(蓄积)更易发生 可以预知,不应该发生,应尽力避免,毒性反应(toxic reaction),由于长期用药,突然停药或减量太快,使原有疾病加剧。又称反跳现象。 病情控制后,应逐渐减量,缓慢停药 。,10/3/2019,停药反应(withdrawal reaction),停药后血药浓度下降至阈浓度以下,仍然残存的药理效应。,10/3/2019,后遗效应(after effect),又称过敏反应(hypersensitive reaction)。 是药物引起的免疫反应。与药物的药理作用、剂量大小无关,而与病人的特异体质有关的一种病理性免疫反应。 包括免疫学中的各种免疫反应。,10/3/2019,变态反应(allergic reaction),对药物产生的遗传异常性反应。 少数特异体质的人对某些药物反应特别敏感,反应性质可异于常人。 与药物的作用有关,反应严重程度与剂量成比例。 药理拮抗药救治有效。,10/3/2019,特异质反应(idiosyncrasy),耐受性(tolerance),连续用药后机体对药物的反应性降低,必须增加药物剂量才可保持原有的药效。 快速耐受性 慢性耐受性,10/3/2019,依赖性(dependence),长期连续应用麻醉药品,使机体产生了心理和生理的依赖,停药后,主观上要求继续用药的现象。 精神依赖性(心理)、躯体依赖性(生理),10/3/2019,三、量效关系,(一)概念 (二)药物的效应种类及量效曲线 (三)量效曲线的意义,10/3/2019,(一)概念,量效关系(dose effect relationship) 药物的效应在一定范围内与其剂量或血药浓 度呈一定关系。 量效曲线(dose effect curve)以效应的强度为纵坐标、剂量或血药浓度为横坐标绘图所得的曲线,表示量效关系。,10/3/2019,(二)药物效应的种类及其量效曲线,量反应(graded response) 质反应(quantal response),10/3/2019,个体的效应指标以数量的增减或分级来表示,可用具体数量、或用最大反应的百分率表示。 药物的效应为连续增减的变量。如血压、心率或尿量的增加减少等。,10/3/2019,量反应,量反应的量效曲线,直方双曲线,对称的S形曲线,,,,,,,,,,,,,,效能(efficacy) 效价强度(potency),量效曲线的意义,评价药物作用强度,药理效应只能用全或无,阳性或阴性表示。如有效/无效,存活/死亡,出现/不出现,惊厥/不惊厥。 主要指群体的效应。以反应发生的阳性率表示。必须用多个动物或多个实验标本进行实验。,质反应,质反应量效曲线的意义,1. 几个特定位点 半数有效量(50% effective dose,ED50) 半数致死量(50%lethal dose,LD50) ED99 : 99%有效量; ED95 :95%有效量; LD1:1%致死量; LD5 : 5%致死量。 斜率:反映阳性反应的离散趋势。,,,,,,,,,治疗指数 安全范围,质反应量效曲线的意义,2. 评价药物安全性,治疗指数(therapeutic index,TI),指LD50/ED50的比值 其值越大,表示药物越安全 并非绝对安全,ED95~LD5之间的距离 其值越大,表示药物越安全,安全范围,治疗指数和安全范围不能预期与剂量无关的过敏反应以及特殊类型的慢性毒性发生 应结合其他指标如:可靠安全系数LD1/ED99,评价药物安全性,按其作用机制性质不同,分为: 酶的影响 作用离子通道 影响核酸代谢 作用于载体 影响免疫功能 与受体结合,四、药物作用机制,药物与受体,(一)受体 (二)受体与药物的相互作用 (三)作用于受体的药物分类 (四)受体与信号转导,(一)受体(receptor),受体是对生物活性物质具有识别能力并可与之选择性结合的生物大分子。 配体(ligand):能与受体特异性结合的物质。如神经递质、激素、自身活性物质、药物等,多数位于细胞膜,少数存在于胞质、胞核。 同一种受体在不同组织中的含量和分布不同,但病理状态及药物可影响其数量及分布。 受体具有亚型多样性,表现不同的效应。,分布与亚型 * 受体,受体与配体结合的特性,高亲和力 灵敏性 特异性 饱和性 竞争性 可逆性 多样性,,(二) 受体与药物的相互作用,D:药物;R:受体; DR:药物·受体复合物; E:效应,,D,R,,E,,,K1,K2,R,D,药物与受体的作用方式,亲和力: 药物与受体结合的能力。 内在活性 : 药物激动受体产生效应的能力。,3. 受体与药物作用的评价指标,(三) 作用于受体的药物分类,激动药(Agonist) 既有较强的亲和力,又有内在活性的药物。 拮抗药 (Antagonist)有较强亲和力而无内在活性的药物。,根据内在活性将激动药分为: 完全激动药(full agonist) 有强的亲和力和较强的内在活性; 部分激动药(partial agonist) 有强的亲和力和有较弱的内在活性。,激动药(agonist),拮抗药(antagonist),拮抗药分为两类 竞争性拮抗药(competitive antagonists) 非竞争性拮抗药(noncompetitive antagonists),(四) 受体的调节,向上调节(up regulation) 长期用拮抗药后受体数目增加,反应性增强 向下调节(down regulation) 长期用激动药 后受体数目减少,反应性下降。,第三节 药物代谢动力学,内 容,第一 药物的体内过程 第二 药物的速率过程,第一节 药物的体内过程,指药物经过给药部位进入血液循环直至排出机体的过程。 包括药物的吸收、分布、代谢和排泄四个过程。,,药物,,吸收,游离药物,靶组织结合 游离,储存组织结合 游离,结合药物,代谢产物,排泄,生物转化,,,,,,,,,,,代谢产物,,,,,排泄,排泄,血浆,分布,分布,一、 药物的转运,药物的转运方式主要有: 被动转运 主动转运,被动转运(passive transport),药物从生物膜的高浓度一侧向低浓度另一侧转运,又称下山转运。 转运的速度依赖于膜两侧的浓度差。,,,被动转运的特点,顺差 不耗能 不需要载体 无饱和现象 无竞争性抑制现象,主动转运(active transport),指药物不依赖膜两侧的浓度差的转运,由膜的低浓度一侧向高浓度一侧转运,又称为逆浓度梯度转运或上山转运 (up-hill transport) 。,主动转运的特点,需要消耗能量 需要载体 有饱和现象 有竞争性抑制现象 当膜一侧的药物转运完毕后转运停止,二、 药物的体内过程,吸收 分布 生物转化 排泄,(一) 吸收(absorption),指药物由给药部位进入血液循环的过程。吸收快慢影响起效快慢;吸收程度影响效应强弱。,(一)吸收(absorption),常用给药途径吸收快慢依次为:肌肉注射皮下注射口服给药直肠给药皮肤贴剂。临床急救常采用静脉给药,口服给药最为常用,简便、安全。,口服吸收与首过消除,首关消除( first pass elimination,首过代谢,first pass metabolism )口服给药时,药物吸收未进入体循环前,部分药物被胃肠道和肝脏的酶灭活代谢,使进入体循环的活性药量减少的现象。,(二)分布(distribution),药物吸收后随血液循环到达各组织器官中的过程称为分布。 血药浓度与分布在靶器官的浓度成一定的比例。 在治疗浓度下,血药浓度与药物效应强弱呈正相关的量效关系。,药物与血浆蛋白结合,药物吸收进入血液,要与血浆蛋白结合,以游离型和结合型两种形式存在,两者间处于动态平衡。 结合型药物不易跨膜转运并暂时失去药理活性,是药物在体内的储存形式。 游离型药物能跨膜转运及发挥药理活性。,血浆蛋白结合特点,可逆性(Reversible equilibrium) 可饱和性(Saturable) 非特异性和竞争性 (Nonspecific & competitive),再分布(redistribution),药物先分布于血流量大的组织器官,随后向其他组织器官转移的这种现象称为再分布。,生理屏障,限制药物转运而形成特殊的屏障 血脑屏障(blood-brain barrier) 血眼屏障(blood-ocular barrier) 胎盘屏障(placental barrier)等。,(三)生物转化(biotransformation),药物在体内发生化学结构的改变称为生物转化。又称代谢过程。 生物转化的主要器官是肝脏,此外其他组织如肠黏膜、肾、肺、和血液等也参与药物的转化。,生物转化过程,Ⅰ相 包括氧化、还原和水解反应. Ⅱ相 与葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等结合,提高代谢物的极性,增加其水溶性,利于从肾随尿排出。,生物转化的结果,药理活性发生改变。大多数药物经转化后活性减弱或消失,称为灭活;少数药物经生物转化后被活化 。 提高药物的代谢物的水溶性,促进排泄。,生物转化的催化酶,生物转化需要酶的催化。 有专一性酶和非专一性酶两大类: 专一性酶其催化作用选择性强; 非专一性酶主要是肝药酶。,肝药酶,促进药物在肝脏进行生物转化的肝微粒体具有混合功能的氧化酶系统。 肝药酶由许多结构和功能类似的细胞色素P450同工酶(cytochrome P450 isozyme,CYP)组成。,药肝酶特性,非专一性 多态性 多种亚型,其亚型的变异已达50多种 。 个体差异大 活性可变:易受药物、病理等因素的影响。,肝药酶的诱导和抑制,肝药酶诱导剂能够增强肝药酶活性的药物 苯巴比妥 肝药酶抑制剂能够减弱肝药酶活性的药物 氯霉素,(四)排泄,药物原形及其代谢产物排出体外的过程称为药物的排泄。 主要排泄器官是肾脏,其次是肺、胆道、肠道、唾液腺、乳腺和汗腺等。,第二 体内药物的速率过程,药物的体内过程是动态过程,必然导致血液、组织器官的药物浓度随时间变化而改变,此动态的药物转运过程,称为动力学过程或速率过程。,药物消除的速率过程,一、时量曲线 二、速率类型,,时量曲线,,,time,concentration,,,,,Peak concentration,吸收分布相,代谢排泄相,,维持时间,潜伏期,残留期,MEC for desired response,,治疗剂量窗,AUC,MEC for toxic response,,曲线下面积(AUC),area under the curve,AUC由时量曲线与坐标横轴围成的面积,是C随T变化的积分值,它与药物吸收的总量成正比。,生物利用度(F),bioavailability,F指药物经血管外给药,被吸收进入体循环的百分数。 绝对生物利用度 相对生物利用度,绝对生物利用度(F),因为AUC与药物吸收总量成正比,因此血管外给药AUC(ev)与静脉给药AUC(iv)比值的百分数表示绝对生物利用度。,相对生物利用度(F),相对生物利用度:以同一给药途径比较测试药物AUC (test) 与标准药物AUC (standard) 比值的百分数。评价不同厂家同一制剂或同一制剂不同批号药品被吸收利用的情况。,生物利用度计算公式,绝对生物利用度:相对生物利用度:,二、消除速率的类型,血药浓度的衰减为药物的消除,消除的速率有两种类型,即一级速率和零级速率,也叫一级消除动力学和零级消除动力学。,一级消除动力学,单位时间内体内药物按恒定比例消除,又称恒比消除。 C-T曲线呈直线,故又称为线性动力学, 为药物浓度低而机体消除药物能力有余时,绝大多数药物属此消除类型.,,,,,,,,,一级动力学特点,单位时间内消除的药量与血浓成正相关. 药物半衰期 t1/2为固定值. 一次给药,经过5个t1/2 基本消除完. 多次给药,经过5个t1/2 达到稳态浓度.,,零级消除动力学,单位时间内体内药物浓度按恒定的量消除,又称恒量消除。 C-T曲线呈曲线,也称为非线性动力学。 药物浓度高而机体消除药物能力饱和时,此形式消除药物很少。,,,,,,零级消除动力学,体内药物浓度远高于消除能力时,机体以最大消除速率消除,即按恒定的量消除,即零级速率。 极少数药物用量大时,先按恒定的极限量即零级动力学消除。随着血药浓度降低,转为一级动力学消除。,,,,,,零级消除动力学特点,单位时间内消除的药量与血浓无关 药物半衰期 t1/2不是固定值.,四、药动学参数及其意义,表观分布容积(Vd) 血浆清除率(CL) 半衰期(t1/2) 生物利用度(F) 稳态血药浓度,1. 表观分布容积(Vd),apparent volume of distribution,Vd假设体内药物达到均匀分布时测得的血药浓度,推算药物应占有的体液容积。,表观分布容积(Vd),公式:为体内药物总量和血浆药物浓度之比—— Vd=D/C D和C则是任意时间体内药量与血药浓度。 实际上体内药物不是均匀分布,故 Vd不代表药物在体内分布的真实体液容积 。,表观分布容积(Vd),意义: 计算达到满意疗效时,应给予的药量。 根据血药浓度推断体内药物的存留量。 需达到有效的血药浓度的给药量。 推测药物在体内的分布范围 。,,2. 血浆清除率(CL),血浆清除率(plasma clearance,CL)指单位时间内,多少容积血浆中的药物被清除干净,单位为L·h-1 。是肝肾等药物清除率的总和。 反映机体肝、肾功能状态,清除药物的能力,,,,血浆清除率(CL),来自生理学肌酐清除率的概念 单位时间内多少容积血浆中的药物被清除,反映肝肾功能 单位:L/h或ml/min CL=CL肾脏+CL肝脏+CL其它 计算公式: CL = D/AUC,3. 半衰期(half-life,t1/2),指血浆中药物浓度下降一半所需的时间。 一级消除动力学 t1/2 = 0.693/k t1/2与浓度无关,为恒定值,,,,,半衰期(half-life,t1/2),零级消除动力学 t1/2 = 0.5  C0/k 因消除能力饱和,单位时间消除药量不变,消除速度不再与药物浓度有关,t1/2的意义,t1/2反映机体消除药物的快慢; t1/2与药物转运:一次用药后经过5个t1/2基本消除。同理,每间隔一个t1/2用药一次,经5个t1/2可达到稳态浓度水平。,t1/2的意义,按t1/2的长短常将药物分为5类:超短效t1/2≤1 h, 短效为1~4 h,中效为4~8 h,长效为8~24 h,超长效为24 h; 肝肾功能不良者,Ke值变小,t1/2将相应延长,应调整给药剂量或给药间隔。,生物利用度的速率,有些药物的不同制剂即使其曲线下面积(AUC)相等,但曲线形状不同,表现为峰浓度及达峰时间不同,这些差异主要是由于药物的吸收速率不同造成的,它足以影响疗效,甚至产生毒性。,5. 稳态血药浓度,Steady-state concentration, Css 连续多次给药,体内药量逐渐增加,当给药速度与消除速度达到平衡时,血药浓度维持在一个基本稳定的水平,称Css 。 经4~5个半衰期可达Css 。,第四章 影响药物效应的因素,影响药物效应的因素,药物与机体之间相互作用及其引起的任何变化都可以成为影响药物效应的因素。 包括两方面,即药物方面和机体方面。,药物剂型 给药途径 药物剂量 药物相互作用 配伍禁忌 药动学 药效学,药物方面的因素,合理用药原则,明确诊断,对症选药。 根据药理学特点选药,标本兼治,注重支持疗法及合并用药注意合理性。 了解并掌握各种影响药效的各种因素,尤其注意个体差异性,做到用药个体化。 始终对患者负责,在治疗过程中,必须严密观察药物的疗效和患者的反应,及时调整剂量或药物治疗方案。,谢 谢!,
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