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第十七章 合成抗菌药(药物化学专业,打印).ppt

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第十七章 合成抗菌药,Synthetic Antibacterial Agents,第一节 合成抗菌药,Synthetic Antibacterial Agents,一、磺胺类抗菌药物及抗菌 增效剂 Sulfonamides and Antibacterial Synergists,开创了化学治疗的新纪元; 启示人们从体内代谢产物中寻找新药; 开辟了一条从代谢拮抗来寻找新药的途径; 启发人们从研究药物的副作用来发现新药。,磺胺嘧啶Sulfadiazine, SD,对溶血性链球菌、脑膜炎双球菌、肺炎球菌等均有抑制作用。 易渗入脑脊液中,为治疗和预防流行性脑膜炎的首选药物。至今在临床上仍占有重要的地位。,磺胺醋酰钠Sulfacetamide Sodium,水溶性好,可做成滴眼剂,用于治疗沙眼、结膜炎和角膜炎。,磺胺甲噁唑 Sulfamethoxazole, SMZ,抗菌谱广,抗菌作用强,T1/2=11小时,现多与TMP合用,组成复方新诺明,其抗菌作用可增强数倍至数十倍,广泛用于治疗呼吸道感染、菌痢及泌尿道感染等。,SAR of Sulfonamides,对氨基苯磺酰胺基是必需的基本结构,即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处于对位,而邻位或间位异构体无抑菌活性。 芳伯氨基上的取代基对抑菌活性有较大的影响,多数磺胺药没有取代基,如有取代基者,必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效。,磺酰胺基的N原子上单取代可使抑菌作用增强,而以杂环取代时抑菌作用明显增强,而N, N-双取代化合物一般活性丧失。 苯环被其它芳环取代或在苯环上引入其它基团,抑菌活性降低或丧失。 磺胺类药物的抗菌活性和解离常数Pka值有密切关系,当Pka值为6~7.4时抗菌作用最强。,抗菌增效剂Antibacterial synerists,是指抗菌药物和其他药物配伍使用时,所产生的治疗作用大于两个药物分别给药的作用总和。,甲氧苄啶 Trimethoprim, TMP,对革兰氏阳性菌和阴性菌均有广泛的抑制作用,与磺胺类药物合用可使其抗菌作用增强数倍至数十倍,甚至有杀菌作用。还可增强多种抗生素的抗菌作用。,其他抗菌增效剂,抑制使药物分解的酶----克拉维酸 降低药物的排泄速度----丙磺舒 作用于同一个靶点----异烟肼和利福平,Mechanism of Sulfonamides,磺胺类药物的抑菌作用是由于其能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸(PABA)产生竞争性拮抗,干扰细菌的酶系统对PABA的利用,阻断细菌四氢叶酸的合成,从而干扰细菌的正常生长所致。,--Wood-Fields学说,磺胺类药物和PABA的分子大小极为相似,两者的长度及宽度几乎相等;另经分子轨道方法计算,两者的表观电荷分布也极为相似。,磺胺类药物和PABA竞争性地和二氢叶酸合成酶结合,占据二氢叶酸结构中PABA的位置,生成无功能的伪二氢叶酸,妨碍了二氢叶酸的生物合成,最终抑制生物大分子的生物合成,致使细菌生长繁殖受到阻碍。 甲氧苄啶是二氢叶酸还原酶抑制剂,可阻止二氢叶酸还原为四氢叶酸,当磺胺类药物与甲氧苄啶合用时,使细菌体内的四氢叶酸合成受到双重阻断,产生协同抗菌作用,作用增强数倍至数十倍,并使磺胺类药物具有杀菌作用。,设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物,使之竞争性地和特定的酶相作用,干扰基本代谢物的被利用,从而干扰生物大分子的合成;或以伪代谢物的身分掺入生物大分子的合成中,形成伪生物大分子,导致致死合成(Lethal Synthesis),从而影响细胞的生长。,代谢拮抗 Metabolic Antagonism,Synthesis of SMZ,,二、喹诺酮类抗菌药 Antimicrobial Quinolone Agents,萘啶羧酸类Naphthyridinic acid,吡啶并嘧啶羧酸类Pyridopyrimidinic acid,噌啉羧酸类Cinnolinic acid,喹啉羧酸类Quinolinic acid,诺氟沙星Norfloxacin,抗菌谱广,对G+菌和G-菌都有较强的抑制作用,特别是对绿脓杆菌的作用大于氨基糖苷类的庆大霉素。主要用于敏感菌所至泌尿道、胃肠道等感染。,环丙沙星Ciprofloxacin,抗菌谱广,对所有细菌的活性比氟哌酸强,优于某些第三代头孢菌素。 可用于全身各系统的感染。,广谱,对G+菌、G-菌及绿脓杆菌都有效,口服易吸收,血液和组织中的浓度高。,依诺沙星 Enoxacin,氧氟沙星Ofloxacin,结构中含有一个手性碳原子,以dl体供药用。 抗菌谱广,抗菌活性强。主要用于革兰阴性菌所致的呼吸系统、泌尿系统感染等,口服吸收迅速,毒副作用小。 左氟沙星(Levofloxacin)为氧氟沙星的左旋体,于1993年日本上市。,司帕沙星Sparfloxaci
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