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第十七章 合成抗菌药(药物化学专业,打印).ppt

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第十七章 合成抗菌药,Synthetic Antibacterial Agents,第一节 合成抗菌药,Synthetic Antibacterial Agents,一、磺胺类抗菌药物及抗菌 增效剂 Sulfonamides and Antibacterial Synergists,开创了化学治疗的新纪元; 启示人们从体内代谢产物中寻找新药; 开辟了一条从代谢拮抗来寻找新药的途径; 启发人们从研究药物的副作用来发现新药。,磺胺嘧啶Sulfadiazine, SD,对溶血性链球菌、脑膜炎双球菌、肺炎球菌等均有抑制作用。 易渗入脑脊液中,为治疗和预防流行性脑膜炎的首选药物。至今在临床上仍占有重要的地位。,磺胺醋酰钠Sulfacetamide Sodium,水溶性好,可做成滴眼剂,用于治疗沙眼、结膜炎和角膜炎。,磺胺甲噁唑 Sulfamethoxazole, SMZ,抗菌谱广,抗菌作用强,T1/2=11小时,现多与TMP合用,组成复方新诺明,其抗菌作用可增强数倍至数十倍,广泛用于治疗呼吸道感染、菌痢及泌尿道感染等。,SAR of Sulfonamides,对氨基苯磺酰胺基是必需的基本结构,即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处于对位,而邻位或间位异构体无抑菌活性。 芳伯氨基上的取代基对抑菌活性有较大的影响,多数磺胺药没有取代基,如有取代基者,必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效。,磺酰胺基的N原子上单取代可使抑菌作用增强,而以杂环取代时抑菌作用明显增强,而N, N-双取代化合物一般活性丧失。 苯环被其它芳环取代或在苯环上引入其它基团,抑菌活性降低或丧失。 磺胺类药物的抗菌活性和解离常数Pka值有密切关系,当Pka值为6~7.4时抗菌作用最强。,抗菌增效剂Antibacterial synerists,是指抗菌药物和其他药物配伍使用时,所产生的治疗作用大于两个药物分别给药的作用总和。,甲氧苄啶 Trimethoprim, TMP,对革兰氏阳性菌和阴性菌均有广泛的抑制作用,与磺胺类药物合用可使其抗菌作用增强数倍至数十倍,甚至有杀菌作用。还可增强多种抗生素的抗菌作用。,其他抗菌增效剂,抑制使药物分解的酶----克拉维酸 降低药物的排泄速度----丙磺舒 作用于同一个靶点----异烟肼和利福平,Mechanism of Sulfonamides,磺胺类药物的抑菌作用是由于其能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸(PABA)产生竞争性拮抗,干扰细菌的酶系统对PABA的利用,阻断细菌四氢叶酸的合成,从而干扰细菌的正常生长所致。,--Wood-Fields学说,磺胺类药物和PABA的分子大小极为相似,两者的长度及宽度几乎相等;另经分子轨道方法计算,两者的表观电荷分布也极为相似。,磺胺类药物和PABA竞争性地和二氢叶酸合成酶结合,占据二氢叶酸结构中PABA的位置,生成无功能的伪二氢叶酸,妨碍了二氢叶酸的生物合成,最终抑制生物大分子的生物合成,致使细菌生长繁殖受到阻碍。 甲氧苄啶是二氢叶酸还原酶抑制剂,可阻止二氢叶酸还原为四氢叶酸,当磺胺类药物与甲氧苄啶合用时,使细菌体内的四氢叶酸合成受到双重阻断,产生协同抗菌作用,作用增强数倍至数十倍,并使磺胺类药物具有杀菌作用。,设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物,使之竞争性地和特定的酶相作用,干扰基本代谢物的被利用,从而干扰生物大分子的合成;或以伪代谢物的身分掺入生物大分子的合成中,形成伪生物大分子,导致致死合成(Lethal Synthesis),从而影响细胞的生长。,代谢拮抗 Metabolic Antagonism,Synthesis of SMZ,,二、喹诺酮类抗菌药 Antimicrobial Quinolone Agents,萘啶羧酸类Naphthyridinic acid,吡啶并嘧啶羧酸类Pyridopyrimidinic acid,噌啉羧酸类Cinnolinic acid,喹啉羧酸类Quinolinic acid,诺氟沙星Norfloxacin,抗菌谱广,对G+菌和G-菌都有较强的抑制作用,特别是对绿脓杆菌的作用大于氨基糖苷类的庆大霉素。主要用于敏感菌所至泌尿道、胃肠道等感染。,环丙沙星Ciprofloxacin,抗菌谱广,对所有细菌的活性比氟哌酸强,优于某些第三代头孢菌素。 可用于全身各系统的感染。,广谱,对G+菌、G-菌及绿脓杆菌都有效,口服易吸收,血液和组织中的浓度高。,依诺沙星 Enoxacin,氧氟沙星Ofloxacin,结构中含有一个手性碳原子,以dl体供药用。 抗菌谱广,抗菌活性强。主要用于革兰阴性菌所致的呼吸系统、泌尿系统感染等,口服吸收迅速,毒副作用小。 左氟沙星(Levofloxacin)为氧氟沙星的左旋体,于1993年日本上市。,司帕沙星Sparfloxacin,由于其5位引入NH2,扩大了抗菌谱,对G+菌、G-菌及厌氧菌均有作用,口服吸收良好,生物利用度高,组织中分布较广,其半衰期长达16h。,又名罗氟哌酸; 第三代药物,于1990年日本上市。,洛美沙星Lomefloxacin,SAR of Quinolone Antimicrobial Agents,A环是抗菌作用必需的基本结构,变化较小;其中3位COOH和4位C=O是抗菌活性不可缺少的部分。而B环可作较大改变,可以是苯环、吡啶环和嘧啶环等。 1位取代基对抗菌活性的影响较大。若为脂肪烃基,以乙基或与乙基体积相近的取代基(如氟乙基)取代活性较好;若为脂环烃基,以环丙基取代活性最好;若为芳烃基,以2,4-二氟苯基和4-羟基苯基为佳。,2位引入取代基,其活性减弱或消失;2位为氮原子时(如西诺沙星),药代动力学性能有改善,但其体外活性低于相应的药物(如奥索利酸)。 5位取代基中以氨基为最好,可提高吸收或组织分布,其它基团取代则活性下降。6位引入氟原子,可使活性显著增强,原因是6位氟原子的引入可使药物增加对DNA旋转酶的结合力,而且对细菌细胞壁的穿透性也增加。7位引入五元或六元杂环,抗菌活性明显增强,以哌嗪基为最好。 8位以氟原子取代为最佳,可以增加口服吸收,体内活性增强。,Mechanism of Quinolone Antimicrobial Agents,喹诺酮类药物通过抑制细菌DNA螺旋酶(DNA gyrase),从而影响DNA的正常形态与功能,干扰DNA的复制而导致细菌死亡。,Synthesis of Norfloxacin,三、噁唑烷酮类抗菌药,Antibacterial Oxazolidinone Agents,,利奈唑胺 Linezolid,对革兰氏阳性菌及耐药肠球菌等的感染均有显著疗效,既可以口服,也可以注射。其作用机制与现有的抗菌药物不同,是作用于细菌蛋白质合成的最早期阶段。,第二节 抗结核药物,Tuberculostatics,合成药 异烟肼、对氨基水杨酸、乙胺丁醇等 抗生素类 链霉素、卡那霉素、利福霉素等,对氨基水杨酸钠,从抗代谢学说出发发现的一种抗结核药物,曾在临床上被广泛使用,但耐药性和胃肠道反应较严重。,PAS-Na,对结核杆菌具有强大的抑制和杀灭作用,为抗结核病的首选药物之一。特别适用于结核性脑膜炎。与其它抗结核药合用具协同作用,减少耐药性。 口服后迅速被吸收,食物可以干扰或延误吸收,因此应空腹使用。,,异烟肼 Isoniazid,Metabolism of Isoniazid,临床上用其右旋体(活性为左旋体的200~500倍)。作用强度和链霉素相似,小于异烟肼。主要用于治疗对异烟肼、链霉素有耐药性的结核杆菌引起的结核病。可单用,但多与异烟肼、链霉素合用 。,盐酸乙胺丁醇 Ethambutol hydrochloride,利福平 Rifampin,抗结核活性比利福霉素 SV高32倍,但细菌对其耐药性出现较快。在肠道中被迅速吸收,但食物可以干扰吸收,应空腹服用。由于代谢物具有色素基团,因而尿液、粪便、唾液、泪液、痰液及汗液常呈桔红色。,,Synthetic Antifungal Agents,第三节,合成抗真菌药,分 类,抗生素类抗真菌药 合成类抗真菌药 氮唑类和非氮唑类,,,克霉唑Clotrimazole,为广谱抗真菌药,主要用于治疗皮肤念珠菌感染、黏膜念珠菌感染、阴道念珠菌感染所致的阴道炎。对滴虫性阴道炎也有效。口服或静脉注射给药时,在体内很快代谢失活,仅外用。,咪康唑Miconazole,为广谱抗真菌药,杀菌作用比克霉唑强,用于治疗皮肤、粘膜真菌感染。,,,,酮康唑Ketoconazole,广谱高效的咪唑类抗真菌药物,口服生物利用度较好。 既可以用于浅表真菌感染又可用于深部真菌感染,既可口服又可外用。 副作用较大,临床应用受到了限制。,氟康唑 Fluconazole,三唑类广谱抗真菌药, 口服吸收良好,生物利用度可达90%以上; 副作用小,无致畸和肝脏毒性; 易透过BBB,因此适用于由真菌感染引起的脑膜炎。,,抗菌谱与酮康唑相似,活性强于酮康唑。 口服吸收完全,体内分布广泛,副作用较小。 用于浅表真菌病,也可用于阴道念珠菌病等。,伊曲康唑 Iraconazole,唑类抗真菌药的作用机制,抑制真菌细胞中麦角甾醇的生物合成。,特比萘芬Terbinafine,属于丙烯胺类抗真菌药物。 抗菌谱比萘替芬更广,抗真菌活性更高。 毒性低,副作用小,无致畸性或胚胎毒性。 临床用于各种皮肤真菌感染和指甲真菌感染。,,布替萘芬 Butenafine,为苯胺结构的化合物。在体内潴留时间比较长,是安全有效的每日一次的优良药物。抗菌谱更广,主要用于浅表真菌感染的治疗。,1、试理解代谢拮抗的概念。磺胺类药物是如何通过拮抗细菌的正常代谢而发挥作用的? 2、什么是抗菌增效剂?简述各类抗菌增效剂的作用原理,说明SMZ常和TMP组成复方制剂使用的原因。 3、简述磺胺类药物的构效关系。,思考题,4、什么是致死合成(Lethal Synthesis)? 5、简述喹诺酮药物的构效关系。 6、试述异烟肼引起肝脏毒性的主要原因。 7、试写出磺胺甲噁唑和诺氟沙星的合成路线。,
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