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第十章 肾上腺激动 2011.ppt

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第十章 肾上腺激动 2011.ppt
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肾上腺素受体激动药,第十章,( adrenocepter agonists),南方医科大学药学院 李晓娟 E-mail: lixiaoj@fimmu.com,,,拟交感胺类药( sympathomimetic amines),拟肾上腺素类药( adrenomimetic drug),4个?休克 低血容量性 感染性、中毒性 心源性 神经源性 过敏性 高排低阻型 低排高阻型,第一节 构效关系与分类,称儿茶酚胺类,构效关系:,肾上腺素受体激动药的基本化学结构为 -苯乙胺,-苯乙胺由三部分组成:苯环、碳链、氨基。,1.儿茶酚胺(catecholamines) 属儿茶酚胺的药物有:肾上腺素、去甲上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺。 2.非儿茶酚胺 属非儿茶酚胺的药物有:间羟胺、麻黄碱、甲氧明、苯肾上腺素(新福林)。,3.儿茶酚胺的结构与药物作用强、弱及时间 长、短有关。儿茶酚胺药物作用强,维持时间短,易被COMT灭活;非儿茶酚胺药物作用弱,维持时间长,不易被COMT灭活。4.碳原子上的氢被-CH3取代后,不被MAO灭活,作用时间长,易被神经末梢摄取,并促进递质释放。如间羟胺、麻黄碱。,5.胺基上的氢被不同基团取代后,药物对、受体选择性产生改变。 如H原子被-CH3取代后,为肾上腺素,对1受体有活性。H原子被异丙基取代后,为异丙肾上腺素,对1、 2受体有活性,对受体无活性。,R1 R2 R3 R4 R5 adrR NA OH OH OH H H α adr OH OH OH H CH3 αβ Isp OH OH OH H CH(CH3)2 β DA OH OH H H H αβ Meta H OH OH CH3 H α Eph H H OH CH3 CH3 αβ,4,3,不易被MAO氧化,作用时间长 ,促进NA释放,外周强 中枢强,,α β,,作用短 长,,α1 血管(皮肤、粘膜、内脏)平滑肌 α2 突触前膜 负反馈调节β1 心脏β2 血管(骨骼肌、冠脉)支气管平滑肌β3 :脂肪细胞,,,,肾上腺 素受体,α受体,β受体,分类:,1. α受体激动药 2. α、β受体激动药 3. β受体激动药,(+)心肌,代谢产物腺苷增加,,(一)药理作用: (+)α1、α2 β1,去甲肾上腺素 (noradrenaline, NA ) (norepinephrine, NE),收缩几乎全身小动脉、小静脉 小动脉、毛细血管静脉、大动脉 皮肤、粘膜内脏(肾、肝)骨骼肌 例外:冠脉扩张 α2-R兴奋,负反馈调节过剧的血管收缩,1.血管(α1),(+)心肌,代谢产物腺苷增加,冠状血管舒张,血流量增加 (1)心脏兴奋,心肌代谢产物腺苷增加,腺苷具有很强的冠状血管舒张作用。这是由于心脏兴奋后,代谢加速,局部组织O2分压降低,心肌细胞内的ATP分解成ADP和AMP 5` 核苷酸酶 腺苷。 (2)血压升高,提高了冠脉灌注压力。 (3)激动突触前膜2受体。,,,2.心脏(β1),收缩力加强、心率加快、传导加速,作用较Adr弱,整体:BP (+)迷走神经,心率减慢,,小剂量,(+)心脏,收缩压升高;血管作用弱,舒张压不变,脉压加大 较大剂量时,外周血管强烈收缩,使舒张压、收缩压均上升,脉压变小,3.血压,对机体代谢影响较弱,大剂量时血糖升高使孕妇子宫收缩频率增加 中枢作用弱,4.其他,(二)临床应用,1.各种休克(早期) (避免长时间或大剂量用药,以免造成微循环障碍)神经性休克早期血压骤降,血管收缩,增加脑及冠脉流量,2.治疗上消化道出血 NA 1~3mg,稀释口服 3.急性低血压:药物中毒性:药物(氯丙嗪)中毒等引起的急性低血压其它:嗜铬细胞瘤切除术、交感神经切除术、败血症,局部收缩食道,胃粘膜血管,(三)不良反应,1.血管外渗--局部组织缺血坏死 2.急性肾功能衰竭,少尿或无尿。 用药期间尿量25ml/h 3. 不可突然停药,避免血压突然下降,选用大静脉给药;普鲁卡因或酚妥拉明局部浸润注射,甘露醇,,1.收缩血管作用较NA弱而持久 2.既有直接作用,又通过置换,促进NA释放 3.易产生快速耐受性 4.不易引起心律失常及少尿,故目前临床上作为NA的代用品 5.用于心源性、感染性及出血性休克(早期),还用于手术后或脊椎麻醉后的低血压,间羟胺(metaraminol) (阿拉明aramine) 、1,,[作用机制]: 1.直接作用于1受体和1受体。 1受体作用较弱。 2.间羟胺可被肾上腺素能神经末梢摄取,进入囊泡,置换囊泡中的NA,促进NA释放。,,[作用特点]: 1.间羟胺收缩血管作用及升高血压作用比NA弱,因不被MAO灭活,故升压作用持久。为NA的代用品,用于各种休克的早期。 2 .1受体兴奋作用较弱,不引起心率失常。 3.对肾血管无明显收缩作用,不引起急性肾功能衰竭。,,4.快速耐受性,因囊泡内NA的释放量逐渐减少,效应也逐渐减弱。 5.本品化学性质稳定,因收缩血管作用较弱,可肌注,不引起局部组织缺血坏死。,,去氧肾上腺素 (苯氧肾上腺素,新福林)(Phenylephrine,neosynephrine)甲氧明(methoxamine)+α1作用机制与间羟胺相似,不易被MAO灭活,与NA比较,升血压作用弱而持久,可用于抗休克治疗。静脉点滴、肌注均可。血管收缩及肾血流量减少比NA更明显。,[临床应用] 1.抗休克2.防治腰麻、硬膜外麻及全身麻醉的低血压 3.阵发性室上性心动过速升压时通过迷走神经反射性心率减慢。 4.扩瞳为快速短效扩瞳药,常用于眼底检查。兴奋瞳孔开大肌的1受体,使瞳孔扩大。比阿托品作用弱,不升高眼内压和调节麻痹。,(+)α1-R 收缩全身血管作用较NA弱,第三节 αβ受体激动药,一.肾上腺素(adrenaline)由肾上腺髓质分泌,激动1受体和1、 2受体, 对受体激动作用强度相等。,(一)药理作用 :(+)αβ,1.心脏(+)β1有利: 每搏、分心输出量不利: 心肌耗氧量 ,易致心律失常心脏兴奋性增加,心收缩力加强,传导加快,心率加快,心输出量增加。剂量大或静脉注射过快时,可出现心律失常,甚至心室颤动。,,,,2.血管 α1 β2,(+)α1R 皮肤、粘膜、内脏(肠系膜、肾血管)血管收缩 (+)β2R 冠脉、肝脏、骨骼肌血管舒张治疗量对脑、肺血管影响不大冠状血管扩张,激动2受体 腺苷作用 血压升高,提高灌注压,,α1 SPα1与β2作用抵消 DP变化不大血管以收缩为主 SP、DP均单次注射血压呈双相反应,,,,,,,3.血压:与剂量和给药途径相关,治疗量 or慢滴,大剂量 or快滴,小剂量 β2 BP 骨骼肌,,,先给α受体阻断剂,Adr出现血压翻转现象,,4.平滑肌:支气管、胃肠道、膀胱、子宫(+)支气管β2-R 支气管扩张(+)肥大细胞β2-R 组胺释放 (+)粘膜下血管α1-R 水肿 5.代谢: 机体代谢增加,耗氧量增加20~30%血糖 (肝、肌糖原分解,胰岛素释放 )脂肪分解 (激活甘油三酯酶),,,,,,,平喘,,,,,(三)临床应用,1.过敏性休克 药物或抗原引起 首选(+) α1 β1-R Hr 心缩力 BP(+) α1 β2-R 粘膜血管收缩、支气管扩张 消除水肿,解除呼吸困难(+) β2-R 过敏性递质释放减少,,,,,,,,,,肌内或皮下给药,危急时静脉注射,过敏性休克:血压下降,支气管收缩,粘膜 水肿,过敏介质释放,呼吸困难。,2.支气管哮喘 仅用于急性发作首选 3.血管神经性水肿及血清病 4 .心脏骤停麻醉、手术意外、溺水、药物中毒等引起的0.25-0.5mg心内注射(三联针:NA+AD+ISO) 5.与局麻药配伍和局部止血 比例1:250000 6. 治疗青光眼,延缓其吸收、延长麻醉时间、减少吸收中毒、减少麻醉药用量,心律不齐,出血,CNS紊乱,肺水肿等 禁忌症:高血压、器质性心脏病、糖尿病、甲亢,(四)不良反应,血管扩张药缓解,,二、多巴胺 、、D (dopamine,DA),DA受体外周分布在冠状血管、肾、肠系膜,使血管扩张( 1 )作用远大于,(一)药理作用,1.心脏 1、促进NA释放,心收缩力及心输出量,较缓和,心率影响小,治疗量不引起心率变化;大剂量才使心率加快。所以较少引起心律失常和心悸。,2.对血管和血压,兴奋D1:冠、脑、肾、肠血管--舒张兴奋:皮肤、粘膜血管--收缩一般治疗量对血压影响不大,高浓度兴奋心脏,收缩压,3.肾脏——改善肾功能扩张肾血管 cAMP 排钠利尿 肾小管D1受体,,(+)D1受体,1 抗休克――对各型都有效,注意补足血容量;是目前最重要的抗休克药。对伴心缩力减弱及尿量减少者疗效较好因作用时间短,需静脉连续滴注给药2 与利尿剂合用,解除急性肾衰,(二)临床应用,,三.麻黄碱(ephedrine) αβ,1.性质稳定,可口服 2.心血管和支气管作用与Adr相似,但比肾上腺素作用较弱,温和而持久直接 (+) αβ受体间接 促进释放NA 3. 可通过BBB,中枢作用 失眠 4.反复使用可产生快速耐受性,,,(1)预防支气管哮喘或治疗轻症 (2)鼻黏膜充血引起的鼻塞 (3)防治某些低血压状态硬膜外和蛛网膜下麻醉引起的 (4)缓解荨麻疹和血管神经性水肿等过敏反应的皮肤粘膜症状,5.临床应用,第四节 β受体激动药,一.β1β2受体激动药异丙肾上腺素 (isoprenaline),1.心脏: Hr 收缩力 传导 2.血管和血压: (+)β1 SP (+)β2 冠状、骨骼肌血管舒张 DP,,,,,,,(一)药理作用(+)β1β2,,,3.支气管:(+)β2 支气管扩张无(+)α1 无消除粘膜水肿4.其他:组织耗氧 血糖 (弱) FFA,,,,,,1.支气管哮喘--控制急性发作 2.房室传导阻滞 Ⅱ、Ⅲ度 3.心脏骤停 心室自身节律缓慢、房室传导阻滞、窦房功能衰竭并发的 4、休克 心排出量低,外周阻力高的患者,(二)临床应用,与NA或间羟胺合用,心内注射,(三)不良反应和注意事项心悸、头晕(缺氧) 注意:剂量不宜过大;禁用于冠心病、心肌炎、甲亢,,二.选择性β受体激动药,β1激动药——多巴酚丁胺(dobutamine) 特点: (+)β1 β2 与ISP比较: 心肌收缩力 心率,[作用机制] 选择性激动1受体,为1受体激动药,加强心收缩力和增加心输出量。 对2受体作用很弱,对1受体几无作用。 与ISO比较,多巴酚丁胺正性肌力作用显著,不增加心肌氧耗和心动过速。,[临床应用] 1.心力衰竭:由于心脏手术或心肌梗塞引起的心力衰竭。特点是选择性激动1受体,增加心收缩力和心输出量,改善心脏泵功能的同时,很少影响心率和心肌氧耗增加。ISO不能用于心力衰竭 2.抗休克: 心脏术后,心排出量低,[不良反应]可引起血压升高、心悸、头痛、气短等不良反应。剂量过大时,偶可引起心律失常和增加心肌氧耗。,β2激动药——沙丁胺醇、特布他林(+)β2 β1 舒张支气管 应用:平喘,小结: 1、肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺的作用、应用与严重不良反应 2、间羟胺、去氧肾上腺素、麻黄碱、多巴酚丁胺的特点及用途,
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