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第四章 镇痛药及镇咳祛痰药.ppt

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第四章 镇痛药及镇咳祛痰药.ppt
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,第二章 中枢神经系统药物,作用于中枢神经系统,对中枢神经活动起到抑制或兴奋作用,用于治疗中枢神经系统疾病。,,中枢神经系统药物,镇静催眠药,抗抑郁药,抗癫痫药,抗精神病药,中枢兴奋药,镇痛药,第五节 镇痛药,疼痛是许多疾病的一种常见症状。剧烈疼痛使病人感觉痛苦、血压降低、呼吸衰竭、甚至导致休克,危及生命。,镇痛药:对痛觉中枢有选择性抑制作用,使疼痛减轻或消除的药物。,但这类药品又不同于全身麻醉药,并不影响意识,不干扰神经冲动的传导,也不影响触觉和听觉。,由于这类药物存在麻醉性副作用和成隐性,因此又称为麻醉性镇痛药。联合国国际麻醉药品管理局将本类药物列为管制药品。,大剂量使用则可刺激脊髓 造成惊厥 整个神经系统抑制 呼吸衰竭而死亡,麻醉性镇痛药,解热镇痛药与镇痛药,解热镇痛药 镇痛药 作用部位 外 周 中 枢 作用靶点 环氧化酶 阿片受体,,,,解热镇痛药特点 不能代替吗啡类使用 它只对慢性钝痛有良好的作用 牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛 无成瘾性,镇痛药分类: 作用分 类(根据作用靶点分类),阿片样 镇痛药,,激动剂:吗啡、 哌替啶、可待因、美沙酮,部分激动剂:丁内诺啡,混合的激动-拮抗剂:喷他佐辛,拮抗剂:纳洛酮、纳曲酮,镇痛药分类(按来源分),吗啡类生物碱(天然):吗 啡,半合成镇痛药 二氢埃托啡,丁丙诺啡,内源性镇痛物质 脑啡肽,内啡肽,其他 布桂嗪,曲马多,苯吗喃类 喷他佐辛,吗啡烃类 布托啡诺,氨基酮类(开链):美沙酮,右丙氧芬,哌啶类:哌替啶,芬太尼,,,全合成 镇痛药,来源,—— 罂粟科植物罂粟:未成熟果的浆汁 —— 阿片至少含有25个生物碱,生物碱,,吗啡 10 %,,可待因 0.5 %,罂粟碱 1%,蒂巴因 1 % 半合成镇痛药的原 料,例:纳洛酮,阿片中成分,1973年瑞典和美国都宣告在动物脑内找到吗啡受体。吗啡只是一个外源性镇痛物质,为什么动物体内会存在内源性受体,从而推测人和动物体内可能存在着内源性镇痛物质。1974年从哺乳动物体内发现脑啡肽。,内源性镇痛物质的发现,脑啡肽镇痛作用机制,含脑啡肽的神经元释放脑啡肽,后者可与感觉神经末梢上的阿片受体结合,减少感觉神经末梢在疼痛刺激时释放P物质,从而阻止痛觉冲动传入脑内。,化学结构,代表药物:盐酸吗啡 Morphine hydrochloride,17-甲基-3-羟基-4,5α –环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-6 α-醇盐酸盐三水合物,1,3,4,5,6,8,7,9,11,14,15,17,12,13,16,2,透视式,1)以吗啡喃-6α-醇作为母体编号; 2)与母核碳架相连的基团,若在环平面的前面称β-构型,用实线(或粗线)相连,若在环的后面,称为α-构型,用虚线相连。(或环平面的上侧称为β键,用实线表示。环平面的下侧称为α键,用虚线表示。),平面式,命名,结构特点,母核为多氢菲 由五个环组成 两个羟基 有五个手性碳;(5,6,9,13,14),天然品为左旋 5,6,14上的氢与乙胺链成顺式 4,5上的氧桥与乙胺链呈反式 B/C顺式、 C/D反式 、C/E顺式,菲,吗啡,几何异构,C-5、6、14上的氢与乙胺链呈顺式 C-4 、 5的氧桥与的乙胺链为反式,5,6,14,4,环的拼合,B/C 环 顺式 C/D 环 反式 C/E 环 顺式,十氢萘,反式,顺式,3.4 理化性质,1) 酸碱性 2)还原性(氧化反应) 3) 脱水及分子重排 4)鉴别反应,1) 酸碱性,A环C3-位酚OH呈弱酸性:pKa(HA) 9.9D环N-CH3叔胺呈碱性:pKa(HB+) 8.0 (共轭酸的pKa值),但碱性稍强,能与酸生成稳定的盐。如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等(中国药典只有盐酸盐)。,两性药物:,酚羟基呈酸性,可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解,但不与NH4OH成盐溶解。,C3羟基及C4醚氧基使苯环活化,使吗啡易被氧化而变质,氮杂环也使吗啡易被氧化,并利用这一性质进行鉴别。,,,,,,,,,2)还原性(氧化反应),含酚及氮杂环易被氧化 吗啡盐类水溶液放置后,可被氧化变色 ,生成毒性较大 的伪吗啡(双吗啡)和 N-氧化吗啡,故避光、密闭保存。,自由基反应 氧、日光和UV或铁离子可促进此反应 与溶液pH值有关,盐酸吗啡水溶液在pH=2-4时较稳定,随着pH值增加氧化率也增加。其氧化过程如下:,伪吗啡 (双吗啡),氧化为氮氧化合物:,( 吗啡 ),(N-氧化吗啡 ),[O],3) 脱水及分子重排,酸性溶液中脱水重排,生成阿扑吗啡 对呕吐中枢有显著兴奋作用临床上用作催吐剂,,阿扑吗啡,,可作为巴比妥类药物中毒时的催吐药,,阿扑吗啡的性质,具邻苯二酚结构 易被氧化 可被稀硝酸氧化为邻二醌呈红色,4)鉴别反应(吗啡),a.与中性三氯化铁试液呈蓝色酚羟基的反应,用于区别吗啡和可待因(有无酚羟基) b.与甲醛硫酸试液反应呈蓝紫色(Marquis反应) c.与钼酸铵硫酸溶液显紫色,继变蓝色,最后变为绿色(Fröhde反应),,吗啡,,鉴别吗啡类生物碱的特征反应,,a.铁氰化钾+三氯化铁作用 b.中性三氯化铁试液 c.甲醛硫酸试液(Marquis反应) d.钼酸铵硫酸溶液(Frohde反应) e.稀硫酸+碘酸钾溶液+氨水 f.亚硝酸反应,可用于吗啡的鉴别反应,吗啡,吸收与代谢(吗啡),口服 易自胃肠道吸收 肝脏首过效应显著,生物利用度低 故常皮下和肌肉注射 60~70%的Morphine在肝脏与葡萄糖醛酸结合,首过效应:指某些药物经胃肠道给药,在尚未吸收进入血循环之前,在肠粘膜和肝脏被代谢,而使进入血循环的原形药量减少的现象,生物利用度(F)=(D/A)X100%。A为药物直接进入体循环的所能达浓度,D为口服相同药物剂量后体循环所能达到浓度。,,临床用途(吗啡),作用阿片受体而发挥镇痛、镇咳和镇静作用; 用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药; 缺点:中枢抑制,成瘾性,耐受性;还有呕吐、便秘等副作用。,吗啡的结构改造-半合成镇痛药,对吗啡结构中的3、6位羟基,7、8位双键,和17位N-甲基进行结构改造,试图得到无成瘾性、无呼吸抑制等副作用的比吗啡更好的药物。,,,,,可待因,氢可酮,海洛因,,,3,6位羟基的结构改造,可待因 镇痛作用弱,临床最有效的镇咳药之一,轻度成瘾性; 海洛因 镇痛作用强于吗啡,成瘾性毒性更严重; 氢可酮 镇痛作用强于吗啡,成瘾性毒性更严重;,,纳洛酮(阿片受体的纯拮抗剂,用于麻醉药过量解毒),阿片受体拮抗剂(纳洛酮),吗啡,,,,酚羟基被醚化、酰化,活性及成瘾性均下降,酚羟基为必需基团。,羟基被烷基化、酯化、氧化成酮或去除,活性及成瘾性均增加。,,双键可被还原,活性及成瘾性均增加。,N为镇痛活性的关键,可被不同取代基取代,可从激动剂转为拮抗剂。,3.9 构效关系,可待因 P63 4-2,海洛因 P63 4-7 氢吗啡酮 P63 4-8,氢吗啡酮 P63 4-8,纳洛酮 P64 4-15,吗啡类药物的“活性构象”,②有一个碱性中心,能在生理条件下大部分电离为阳离子,碱性中心和平坦结构在同一个平面上。,①有一个平坦的芳环结构(苯环),③含有哌啶或类似哌啶的空间结构,而烃基部分在立体结构中应突出于平面的前方。,,,,Moriphine类似物的结构特征,平坦的芳环(苯环) 碱性中心(含氮,阳离子部位)— 碱性中心和平坦结构在同一平面 有哌啶或类似于哌啶的空间结构—烃基突出于平面的前方,,三点结合的受体图像,,提出四点及五点结合的受体图像,三点结合的受体图像,从镇痛药的“活性构象”,推测出与之互补的镇痛药受体作用的图象。,受 体,镇痛药,阴离子部位,方向合适的空穴,与哌啶环相适应,碱性中心,能在生理pH下大部分电离为阳离子。,有哌啶或类似于哌啶的空间结构,而烃基突出于平面的前方。,平坦的芳环,平坦的结构,,,,吗啡,埃托啡与阿片受体结合图像,四点结合的受体模型,,4 合成镇痛药,4.1 分类,哌啶类(苯基哌啶类): 哌替啶、芬太尼,芳基丙胺类(氨基酮类):美沙酮,吗啡烃类:布托啡诺,苯吗喃类:喷他佐辛(镇痛新),,哌啶类镇痛药的结构修饰,哌啶类,,4-苯基哌啶类:哌替啶,4-苯胺基哌啶类:芬太尼,哌替啶,,,H,,,芬太尼,C6H5CH2CH2,哌啶类代表药物 盐酸哌替啶 Pethidine (度冷丁),1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐,结构与命名,1,3,4,5,6,结构特点,相当于吗啡 A、D环类似物,吗啡,哌替啶,合成路线(盐酸哌替丁),理化性质(酸碱性 水解性),常温下在空气中稳定 易吸潮,应密闭保存 制成的片剂吸潮后易变黄,酸催化下易水解 在pH 4时最稳定,短时间煮沸不致破坏,水解性 (酯),与苦味酸(三硝基苯酚)的乙醇溶液反应,生成黄色哌替啶苦味酸盐沉淀。 与甲醛硫酸试液呈橙色反应。,黄 色,鉴别反应,N去甲基,酯水解 主要代谢物为哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸 去甲哌替啶的镇痛活性是为哌替啶的一半,惊厥作用较大 与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄,体内代谢 (肝脏代谢),葡萄糖醛酸,临床作用,本品为阿片受体激动剂 用于各种剧烈疼痛的止痛,镇痛活性仅为Morphine的1/10 成瘾性亦弱,不良反应少 起效快,作用时间短 口服效果较Morphine好 具解痉作用,同类药物,氮原子上基团改变,阿尼利定,安那度尔,芬太尼,酯基的改变,环上取代基的引入等,氨基酮类(盐酸美沙酮):合成镇痛药,Methadone hydrochloride 盐酸美散痛、盐酸非那酮、盐酸阿米酮或盐酸芬那酮,结构与命名(盐酸美沙酮),4,4-二苯基-6-二甲氨基-3-庚酮盐酸盐,结构特点(盐酸美沙酮),开链化合物 具与吗啡的哌啶环(D)相似构象 羰基碳带部分正电荷 与氮上孤电子对有亲核性,旋光性,一个手性碳 镇痛活性:左旋体([]-145°) 右旋体 用外消旋体,理化性质(盐酸美沙酮),其水溶液遇常见生物碱试剂,能生成沉淀。-与苦味酸产生沉淀;-与甲醛硫酸试液产生黄色沉淀。 水溶液光照射部分分解,溶液变成棕色,pH值发生改变,旋光率降低。,,体内代谢(盐酸美沙酮),在体内主要代谢途径是N-氧化、N-去甲基化、苯环羟化及羰基氧化、还原反应等。,,合成路线(盐酸美沙酮),由环氧丙烷与二甲胺进行胺化反应,经氯代、缩合、制得3-二甲氨基-2,2-二苯基丁腈(分离出不溶于正己烷的同分异构体),再与溴化乙基镁反应,水解后得美沙酮,成盐即得本品。,,临床作用,为阿片受体激动剂 镇痛效果 比 Morphine、哌替啶强 左旋体镇痛作用20倍 于右旋体 适用于各种剧烈疼痛 显著镇咳作用,作用特点,毒性较大 有效剂量与中毒剂量(其概念参考下页)接近安全度小成瘾性较小 主要用于海洛因成瘾的戒除治疗 (脱瘾疗法),,药物剂量与效应关系,,,,,,,,,,治疗作用,无效,中毒,致死量,最小中毒量,极量(最大有效量),治疗量,最小有效量,安全范围,,药物剂量示意图,,小 结,重点药物:吗啡,哌替啶 吗啡的结构、结构特点、性质、作用、结构改造; 镇痛药的结构特点 合成镇痛药的分类及代表药物 哌替啶、美沙酮的结构、命名、合成路线及作用,
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