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易瑞沙 中文说明书.doc

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易瑞沙(Iressa,Geftinat)详细的中文说明书【药品名称】:通用名:吉非替尼片 英文名:Gefitinib Tablet、Iressa、ZD1839(注:印度版英文名为 Geftinat)【性状】褐色,椭圆形,双凸面,薄膜衣片;一面印有“IRESSA 250”,另一面光滑(注:印度版易瑞沙一面印有“250”,另一面为英文字母 GEFTINAT,字迹应很清晰)。每片含吉非替尼 250mg。【药理毒理】药物动力学特性吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂,该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。对于 EGFR 酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长,转移和血管生成,并增加肿瘤细胞的凋亡。在体内,吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞衍生系的肿瘤生长,并提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。在临床实验中已证实吉非替尼对局部晚期或转移性非小细胞肺癌具客观的抗肿瘤反应并可改善疾病相关的症状。药物代谢动力学特性静脉给药后,吉非替尼迅速廓清,分布广泛,平均清除半衰期为 48 小时。癌症患者口服给药后,吸收较慢,平均终末半衰期为 41 小时吉非替尼每天给药 1次出现 2-8 倍蓄积,经 7-10 天的给药后达到稳态。24 小时间隔用药,循环血浆药物浓度一般维持在 2-3倍之间。吸收口服给药后,吉非替尼的血浆峰浓度出现在给药后的 3 到 7 小时。癌症患者的平均吸收生物利用度为59%。进食对吉非替尼吸收的影响不明显。在一项健康志愿者的实验中,当 pH 值维持在 pH5 以上时,吉非替尼的吸收减少 47%(见 4.4 和 4.5 节)。分布在吉非替尼稳态时的平均分布容积为 1400L,表明组织分布广泛。血浆蛋白结合率近 90%。吉非替尼与血清白蛋白及 αl —酸性糖蛋白结合。代谢体外研究数据表明参与吉非替尼氧化代谢的 P450 同工酶只有 CYP3A4。体外研究显示吉非替尼可能有限的抑制 CYP2D6 酶。在一项临床试验中,吉非替尼与 metoprolol(美多心安,一种 CYP2D6 酶底物)合用使该组的作用有少量的增高(35%),其实际临床意义尚未估计。在动物实验中吉非替尼未显示酶诱导作用,并且对其它的细胞色素 P450 酶也没有显著抑制作用(体外)。吉非替尼的代谢中三个生物转化的位点已被确定:N —丙基吗啉类的代谢,喹唑啉上甲氧取代基的脱甲基作用及卤化苯基类的氧化脱氟作用。在人血浆中分离到的主要代谢物是 O-desmethyl 吉非替尼。它对 EGFR 刺激细胞生长的抑制作用比吉非替尼弱 14 倍,因此对吉非替尼的临床活性无明显作用。清除吉非替尼总的血浆廓清约为 500mL/min。主要通过粪便排泄,约 4%通过肾脏以原型和代谢物的形式清除。特殊人群:根据人群用药资料,没有发现稳态血药浓度与患者的年龄、体重、性别、种族或肌苷清除率之间有相关性。一项包括 41 例实体肿瘤伴有肝转移,而肝功能正常、中度或重度损害的患者的临床研究中对吉非替尼进行评价。研究显示,口服吉非替尼每日剂量 250mg 后,达到稳态时间、总的血浆清除率和稳态药物暴露水平(Cmaxss, AUC24ss)在肝功能正常组和中度损害组结果相似。从 4 例由于肝脏转移造成的严重肝功能不全的患者得到的数据提示稳态药物暴露水平亦与肝功能正常患者相似。没有在肝硬化或肝炎引起的肝功能损害患者中对进行研究。与处方者有关的临床前安全资料吉非替尼未显示基因毒性倾向。与吉非替尼的药理学活性相符合,当剂量给到 20mg/kg/天时,可观察到鼠的生育能力减低。在器宫发生时期给高剂量(30mg/kg/天)时对鼠的胚胎发育无影响,但对于兔子,20mg/kg /天及以上的剂量则可减轻胎儿的重量。在两个物种间均未诱导出畸形。在鼠的妊娠及分娩期间给于 20mg/kg/天的剂量可减少幼鼠的生存(见妊娠和哺乳节)。在鼠分娩后连续 14 天口服碳 14 标记的吉非替尼,乳汁中放射活性的浓度高于血液中的浓度(见妊娠和哺乳节)。非临床(体外)研究资料表明吉非替尼具有抑制心脏活动复极化过程(如 QT 间期)的可能性。其临床意义尚不知道。吉非替尼的致癌研究尚未进行。【适应症】吉非替尼适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。【用法与用量】推荐剂量为 250mg(1 片)每日 1 次,空腹或与食物同服。不推荐用于儿童或青少年,对于这一患者群的安全性和疗效尚未进行研究。不需要因患者的年龄,体重,性别或肾功能状况以及对因肿瘤肝脏转移引起的中度或重度肝功能不全的患者进行剂量调整。(参见“药物代谢动力学特性”部分)【不良反应】最常见的药物不良反应( ADRs )为腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮,发生率 20%以上,一般见于服药后一个月内,通常是可逆性的。大约 8%的患者出现严重的 ADRs(CTC 标准 3 或 4 级)。因 ADRs 停止治疗的患者仅有 1%。可出现的 ADRs 总结如下:非常常见(10%)消化系统:皮肤及附件:腹泻,主要为轻度(CTC1 级),少有中度(CTC2 级),个别报道严重腹泻伴脱水者(CTC3 级)。恶心,主要为轻度(CTC1级)。皮肤反应,主要为轻或中度(CTCl 或 2 级)多泡状突起的皮疹,在红斑的基础上有时伴皮肤干燥发痒。常见(1-≤10%)消化系统:代谢和营养:皮肤及附器:全身:眼科:呕吐,主要为轻度或中度(CTC1 或 2 级)。厌食,轻或中度(CTCl 或 2 级)。口腔粘膜炎,多数轻微(CTC1 级)。继发于腹泻、恶心、呕吐或厌食引起的脱水。肝功能异常,主要包括无症状性轻或中度转氨酶升高(CTCl或 2 级)。指甲毒性。脱发乏力,多为轻度 (CTC1 级)结膜炎和睑炎,主要为轻度(CTC1 级)。不常见(0.1-≤1%)血液和淋巴:眼科:呼吸:在服用华法令的一些患者中出现国际正常值(INR)升高及/或出血事件角膜糜烂,可逆,有时伴异常睫毛生长。间质性肺病,常较严重(CTC3-4)级,已有致死性病历的报道。罕见(0.01- 0.1%)消化系统: 胰腺炎.极罕见(0.01%) 皮肤及附件:过敏反应,包括血管性水肿和风疹.毒性表皮坏死溶解和多型红斑仅有个案报道* 在全球范围的临床研究和上市后应用(仅在日本)中,接受吉非替尼治疗的约 66000 例患者中,间质性肺病总的发生率在日本以外的患者大约 0.3%(包括 39000 例患者),在日本约为 2%(大约 27000 例患者)。【禁忌】已知对该活性物质或该产品任一赋形剂有严重超敏反应者。【注意事项】接受吉非替尼治疗的患者,偶尔可发生急性间质性肺病,部分患者可因此死亡(见'可能出现的不良反应'节)。伴发先天性肺纤维化/间质性肺炎/肺尘病/放射性肺炎/药物诱发性肺炎的患者出现这种情况时死亡率增加。如果患者气短,咳嗽和发热等呼吸道症状加重,应中断治疗,及时查明原因。当证实有间质性肺病时,应停止使用吉非替尼并对患者进行相应的治疗。已观察到无症状性肝转氨酶升高(见'可能出现的不良反应'节)。因此,建议定期检查肝功能。可谨慎的用于肝转氨酶轻中度升高的患者。如果肝功能损害严重,应考虑停药。诱导 CYP3A4 活性的物质可增加吉非替尼的代谢并降低其血浆浓度。因此,与 CYP3A4 诱导剂(如苯妥因、氨甲酰氮卓、利福平、巴比妥盐类或 St John’s Wort)合用可降低疗效(见'药物相互作用'节)。已报道在服用华法令的一些患者中出现国际正常值(INR,International Normalised Ratio)升高及/或出血事件(见'可能出现的不良反应'节)。服用华法令的患者应定期监测凝血酶原时间或 INR 的改变。能使胃的 PH 值持续升高的药物可降低吉非替尼的血浆浓度并进而降低疗效(见'药物相互作用'节和'药物代谢动力学特性'节)。应告诫患者当以下情况加重时即刻就医:·任何眼部症状·严重或持续的腹泻、恶心、呕吐或厌食这些症状应按临床需要进行处理(见'可能出现的不良反应'节)。同时见'妊娠和哺乳'和'对驾驶及操纵机器能力的影响'节。对驾驶及操纵机器能力的影响在治疗期间,可出现乏力的症状,这些患者在驾驶或操纵机器时应给与提醒。【孕妇及哺乳期妇女用药】目前尚无用于妊娠或哺乳期女性的资料。在动物实验中已观察到生殖毒性。动物实验也在兔的乳汁中检测到吉非替尼及其部分代谢物(见'与处方者有关的临床前安全性资料'节)。在接受治疗期间,要劝告育龄女性避免妊娠,并建议哺乳母亲停止母乳喂养。【药物相互作用】体外试验证实吉非替尼通过 CYP3A4 代谢。在健康志愿者中将吉非替尼与利福平(已知的强 CYP3A4 诱导剂)同时给药,吉非替尼的平均 AUC 降低83%(见'警告和预防'节)在健康志愿者中将吉非替尼与 itraconazole(一种 CYP3A4 抑制剂)合用,吉非替尼的平均 AUC 增加 80%。由于药物不良反应与剂量及作用时间相关,该结果可能有临床意义。与能引起胃PH 持续升≥5 的药物合用,可使吉非替尼的平均 AUC 减低 47%(见'警告和预防'和'药物代谢动力学特性'节)【药物过量】对于服用过量吉非替尼还没有特异的治疗方法,现在尚不知过量服用的特殊征候。在 I 期临床试验中,少量患者服用到每天 1000mg 的剂量。观察到一些不良反应的发生频率和严重程度增加,主要是皮疹和腹泻。对于过量引起的不良反应应给予对症处理;特别是严重腹泻应给与恰当的治疗。【规格】250mg/片。【贮藏】30℃以下,储存在原包装内
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