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TDM实验室室内质量.pdf

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黄 琪湘 雅 医 院 药 学 部2016.2一 、 概 述 therapeutic drug mornitoring, TDM: 又 称 为临 床 药 代 动 力 学 监 测 ( clinical pharmacokinetic mornitoring, CPM) : 在 药 动 学 原 理 的 指 导 下 , 应 用 灵 敏 可 靠 的 分析 技 术 , 测 定 病 人 血 液 或 其 它 体 液 中 的 药 物 浓 度 ,分 析 药 物 浓 度 与 疗 效 及 毒 性 之 间 的 关 系 , 进 而 设计 或 调 整 给 药 方 案Ø 传 统 的 治 疗 方 法 是 平 均 剂 量 给 药 , 其 结 果 是 仅一 些 患 者 得 到 有 效 治 疗 , 另 一 些 则 未 能 达 到 预 期的 疗 效 , 而 有 一 些 则 出 现 毒 性 反 应 。 显 然 , 不 同的 患 者 对 剂 量 的 需 求 是 不 同 的 。Ø 这 一 不 同 源 于 下 列 多 种 因 素 : ① 个 体 差 异 ( 年 龄 、 性 别 、 遗 传 学 、 身 体 状 况 及病 史 等 ) 。 ② 药 物 剂 型 、 给 药 途 径 及 生 物 利 用 度 。 ③ 合 并 用 药 引 起 的 药 物 相 互 作 用 等 等 。1. 使 给 药 方 案 个 体 化 理 论 上 讲 , 所 有 药 物 都 有 都 有 一 个 治 疗 浓 度范 围 。 治 疗 浓 度 范 围 窄 、 个 体 差 异 大 的 药 物需 要 TDM指 导 用 药 。 我 院 主 要 用 于 下 列 药 物◦ 抗 癫 痫 药◦ 精 神 类 药 物◦ 某 些 抗 肿 瘤 药◦ 某 些 抗 菌 药 物◦ 免 疫 抑 制 剂2. 诊 断 和 处 理 药 物 过 量 中 毒 : 需 大 剂 量 用 药 的 患 者 , 监 测血 药 浓 度 对 于 防 止 过 量 中 毒十 分 必 要 。 老 年 心 衰 患 者 地 高 辛 中 毒 率由 44% 降 至 5% 3. 节 省 患 者 治 疗 时 间 , 提 高 治 疗 成 功 率 : 癫 痫 发作 的 控 制 率 从 47% 提 高 到 74% 。4. 进 行 临 床 药 代 动 力 学 和 药 效 学 的 研 究 , 探 讨 新 药的 给 药 方 案 5. 降 低 治 疗 费 用 6. 避 免 法 律 纠 纷大 剂 量 甲 氨 蝶 呤 ( HD-MTX) : 治 疗 儿 童 急 性 淋 巴 细胞 白 血 病 和 髓 外 白 血 病 预 防 的 主 要 措 施ØMTX: 细 胞 毒 作 用Ø甲 酰 四 氢 叶 酸 钙 (CF): 减 少 MTX对 正 常 细 胞 的 毒 性 ,但 在 一 定 程 度 上 抵 消 了 MTX抗 白 血 病 细 胞 的 作 用 。Ø适 时 、 适 量 地 给 予 CF, 其 依 据 就 是 MTX血 药 浓 度 先 用 MTX总 量 的 1/6( 最 大 不 超 过 500mg) 作 为 突 击 剂量 在 30min内 快 速 静 脉 滴 入 , 余 量 在 剩 余 24h内 滴 完 。突 击 量 MTX滴 入 后 0.5~ 2h内 , 行 三 联 鞘 注 ( MTX+地塞米松(Dex)+阿糖胞苷(Ara-C) ) 1次 。 开 始 滴 入 MTX36h后 用 CF解 救 , 剂 量 为 15mg/m2, q6h,首 剂 静 脉 注 射 , 以 后 口 服 或 肌 肉 注 射 , 共 6~ 8次 。 如 监 测 中 MTX血 药 浓 度 过 高 (44h1.0μmol·L-1或68h0.1μmol·L-1), 则 追 加 CF解 救 , 并 继 续 监 测 MTX血药 浓 度 。 ⑴ 药 物 的 有 效 血 浓 度 范 围 狭 窄 : 地 高 辛 , 氨 基 糖苷 类 、 茶 碱 、 环 孢 素 ;⑵ 同 一 剂 量 可 能 出 现 较 大 的 血 药 浓 度 范 围 差 异 的药 物 , 如 三 环 类 抗 抑 郁 药 、 普 鲁 卡 因 胺 ;⑶ 具 有 非 线 性 药 代 动 力 学 特 征 的 药 物 , 如 苯 妥 英钠 、 茶 碱 、 水 杨 酸 等 ;⑷ 肝 肾 功 能 不 全 或 衰 竭 的 患 者 使 用 主 要 经 肝 代 谢消 除 ( 茶 碱 等 ) 或 肾 排 泄 ( 氨 基 甙 类 抗 生 素 等 )的 药 物 时 。 以 及 胃 肠 道 功 能 不 良 的 患 者 口 服 某 些药 物 时 ;⑸ 长 期 用 药 的 患 者 , 依 从 性 差 , 不 按 医 嘱 用 药 ;或 者 某 些 药 物 长 期 使 用 后 产 生 耐 药 性 ; 或 诱 导( 或 抑 制 ) 肝 药 酶 的 活 性 而 引 起 的 药 效 降 低 ( 或升 高 ) 的 药 物 ; ⑹ 怀 疑 患 者 药 物 中 毒 , 尤 其 有 的 药 物 的 中 毒 症 状与 剂 量 不 足 的 症 状 类 似 , 而 临 床 又 不 能 辨 别 的 :抗 心 律 失 常 药 、 苯 妥 英 钠⑺ 合 并 用 药 产 生 相 互 作 用 而 影 响 疗 效 的 。分 类 药 品强 心 甙 地 高 辛 、 洋 地 黄 毒 苷抗 癫 痫 药 苯 妥 英 钠 、 苯 巴 比 妥 、 卡 马 西 平 、 丙 戊 酸 钠 、 扑 米酮 、 乙 琥 胺抗 心 律 失 常 药 利 多 卡 因 、 普 鲁 卡 因 胺 、 奎 尼 丁 等β受 体 阻 断 剂 普 萘 洛 尔 、 阿 替 洛 尔 、 美 托 洛 尔 等平 喘 药 氨 茶 碱抗 抑 郁 药 丙 米 嗪 、 地 昔 帕 明 、 阿 米 替 林 、 多 虑 平 等抗 躁 狂 症 药 碳 酸 锂免 疫 抑 制 药 环 孢 素 A抗 生 素 氨 基 甙 类 、 万 古 霉 素 、 伏 立 康 唑 、 氯 霉 素 等抗 恶 性 肿 瘤 药 甲 氨 蝶 呤 、 环 磷 酰 胺 、 阿 霉 素 等名 称 浓 度 范 围 名 称 浓 度 范 围洋 地 黄 毒 甙 14~ 30μ g/L 普 鲁 卡 因 胺 4~ 8mg/L地 高 辛 0.9~ 2μ g/L 普 萘 洛 尔 20~ 50μ g/L苯 妥 英 钠 10~ 20mg/L 地 西 泮 0.5~ 2.5μ g/L扑 米 酮 10~ 20mg/L 卡 马 西 平 4~ 12μ g/L苯 巴 比 妥 10~ 20mg/L 奥 卡 西 平 +代 谢 物 5~ 30μ g/L酰 胺 咪 嗪 3~ 8mg/L 伏 立 康 唑 1.5~ 4.0μ g/L乙 琥 胺 30~ 50mL/l 奎 尼 丁 2~ 5mg/L利 多 卡 因 1.5~ 4mg/L 磺 胺 嘧 啶 80~ 150mg/L丙 戊 酸 钠 50~ 100mg/L 磺 胺 异 噁 唑 90~ 100mg/L茶 碱 10~ 20mg/L 水 杨 酸 盐 150~ 300mg/L甲 苯 磺 丁 脲 53~ 96mg/L 丙 咪 嗪 50~ 160μ g/L ( 一 ) TDM流 程1. 申 请2. 取 样 : 血 浆 、 唾 液 、 脑 脊 液 、 其 他 体 液3. 测 定 : 精 密 度 、 灵 敏 度 、 专 属 性 、 测 定 标 本所 需 时 间4. 数 据 处 理 : 模 型 、 药 动 学 参 数 计 算 、 合 理 用药 方 案 的 设 计5. 结 果 的 解 释 : 综 合 判 断Ø单 剂 量 给 药 时 , 根 据 药 物 的 动 力 学 特 点 , 选 择 药 物 在平 稳 状 态 时 取 血 。Ø多 剂 量 给 药 时 , 在 血 药 浓 度 达 到 稳 态 后 采 血 , 以 考 察与 目 标 浓 度 (安 全 有 效 范 围 )的 符 合 程 度 。 多 在 下 一 次给 药 前 采 取 血 样 , 所 测 浓 度 接 近 谷 浓 度 , 称 偏 谷 浓 度 。Ø怀 疑 用 药 剂 量 偏 高 , 应 在 稳 态 峰 值 浓 度 时 采 血 ;Ø怀 疑 用 药 剂 量 不 足 , 应 在 稳 态 谷 浓 度 或 偏 谷 浓 度 采 血Ø怀 疑 中 毒 或 急 救 时 , 随 时 采 血 。Ø缓 释 制 剂 或 半 衰 期 长 的 药 物 , 可 在 两 次 给 药 之 间 的 任意 时 间 点 采 血1.光 谱 法 紫 外 分 光 光 度 法 荧 光 分 光 光 度 法 薄 层 层 析 ( TLC) 气 相 色 谱 ( GC) 高 效 液 相 色 谱 法 ( HPLC) 液 质 联 用 ( LC-MS) 放 射 免 疫 法 (RIA) 荧 光 偏 振 免 疫 法 (FPIA) 受 体 结 合 法 (RBA) 微 粒 子 酶 免 分 析 法 ( MEIA)1、 室 内 质 量 控 制 实 验 人 员 对 实 验 室 的 工作 和 测 定 结 果 进 行 连 续 评 价 , 以 决 定 工 作和 结 果 的 可 靠 性 是 否 达 到 发 出 报 告 规 定 的一 系 列 活 动 。 主 要 目 的 是 保 证 日 间 结 果 的一 致 性 。一 、 基 本 概 念2、 误 差 是 指 测 量 结 果 减 去 被 测 量 的 真 值所 得 的 差 , 称 为 误 差 。 1) 随 机 误 差 是 由 于 某 些 偶 然 原 因 引 起 ,这 种 误 差 难 以 预 料 或 不 可 控 制 。 特 点 : 误 差 的 大 小 和 正 负 相 等 , 在 均数 两 侧 对 称 分 布 ; 主 要 来 自 能 影 响 结 果 的操 作 误 差 、 实 验 条 件 的 改 变 等 。 标 本 多 次重 复 测 定 可 减 少 偶 然 误 差 , 提 高 精 密 度 。一 、 基 本 概 念3) 系 统 误 差 是 指 一 系 列 分 析 测 定 结 果 对 真值 或 靶 值 存 在 同 一 倾 向 的 误 差 。 其 特 点 是 重 复 检 测 时 , 常 按 一 定 规 律 重复 出 现 , 即 测 定 结 果 与 真 实 值 和 靶 值 相 比 ,结 果 总 是 偏 高 或 偏 低 , 增 加 测 定 次 数 也 不 能使 之 消 除 ; 主 要 来 源 于 方 法 误 差 、 仪 器 误 差 、试 剂 误 差 、 实 验 器 具 误 差 、 恒 定 的 环 境 误 差等 。 消 除 系 统 误 差 能 提 高 测 定 结 果 的 准 确 性 。 系 统 误 差 分 为 比 例 系 统 误 差 和 恒 定 系 统误 差 。一 、 基 本 概 念固定系统误差…………比例系统误差…………( 1) 恒 定 误 差: 误 差 大 小 不 随检 测 浓 度 的 大 小而 变 化( 2) 比 例 误 差: 误 差 大 小 随 检测 浓 度 的 大 小 而变 化一 、 基 本 概 念4) 精 密 度 是 指 在 规 定 条 件 下 相 互 独 立 的 检 测 结 果 间 的一 致 程 度 。 它 表 示 测 量 结 果 中 的 随 机 误 差 大 小 。 它 分 三 种 :( 1) 批 内 精 密 度 是 指 对 同 一 标 本 用 同 一 方 法 在 相 同 条 件下 多 次 重 复 测 定 所 得 的 各 次 结 果 之 间 或 各 次 结 果 与 均 值 之间 的 符 合 程 度 。 在 重 复 检 测 时 它 的 变 异 性 是 最 小 的 。 ( 2) 批 间 精 密 度 是 指 在 同 一 天 内 ( 日 内 ) 几 个 不 同 批 重复 检 测 同 一 标 本 时 的 变 异 性 , 它 通 常 比 批 内 变 异 性 要 高 。 ( 3) 日 间 精 密 度 是 在 不 同 天 重 复 检 测 同 一 样 本 所 得 的变 异 性 。 这 种 变 异 性 是 分 析 性 能 最 实 际 的 评 价 , 因 为 它 包括 了 不 同 操 作 人 员 、 仪 器 日 间 、 实 验 室 温 度 或 其 它 条 件 的变 化 对 方 法 性 能 的 影 响 。 一 、 基 本 概 念( 5) 准 确 度 指 检 测 结 果 与 真 值 之 间 的 符 合 程 度 ,它 与 检 测 正 确 度 和 精 密 度 有 关 ; 它 不 能 以 数 字 表 达 ,往 往 以 不 准 确 度 来 衡 量 , 以 不 准 确 度 的 数 据 表 达( 注 : 正 确 度 -指 大 批 检 测 结 果 的 均 值 与 真 值 的 符 合程 度 , 它 与 偏 倚 有 关 ) 。 ( 6) 特 异 性 即 专 一 性 , 是 指 在 特 定 实 验 条 件 下分 析 试 验 只 与 待 测 物 质 反 应 , 而 不 与 其 它 结 构 相似 的 非 被 测 物 质 反 应 。 特 异 性 越 高 , 则 测 定 结 果越 准 确 。一 、 基 本 概 念 在 日 常 工 作 中 进 行 室 内 质 控 是 用 以 监 测 方 法 或 者检 测 系 统 的 稳 定 性 , 是 确 保 检 测 结 果 可 靠 性 的 重 要 步骤 。 好 的 质 控 品 是 进 行 室 内 质 控 的 首 要 保 证 , 选 择 什么 样 的 质 控 品 是 首 先 遇 到 的 问 题 , 根 据 不 同 的 分 类 方法 质 控 品 可 分 为 多 种 : 有 定 值 质 控 品 和 非 定 值 质 控 品 ,有 高 、 中 、 低 值 质 控 品 , 有 冻 干 质 控 品 、 液 体 质 控 品等 等 , 实 验 室 应 根 据 自 已 的 实 际 情 况 认 真 选 择 。二 、 质 控 品 质 控 品 的 选 择 应 考 虑 以 下 几 点 :1. 基 质 因 素 : 质 控 品 上 用 什 么 样 的 基 质 ( 水 、人 血 清 、 小 牛 血 清 等 ) 为 基 础 , 有 无 法 添 加剂 和 调 制 物 。2. 保 存 方 法 及 有 效 期 , 包 括 开 瓶 前 后 的 有 效 期 。3. 瓶 间 变 异 。4. 实 验 室 应 根 据 用 量 , 应 在 半 年 选 择 同 一 批 号的 质 控 品 。5. 质 控 品 必 须 严 格 按 厂 家 说 明 书 操 作 、 保 存 。1、 设 定 质 控 图 的 中 心 线 ( 均 值 ) 在 开 始 室 内 质 控 时 , 应 先 建 立 质 控 图 的 中心 线 ( 均 值 ) 。ü 对 新 批 号 的 质 控 品 的 各 个 测 定 项 目 应 自 行确 定 均 值 。ü 均 值 必 须 在 实 验 室 内 使 用 自 己 ( 现 行 ) 的测 定 方 法 进 行 确 定 。ü 定 值 质 控 品 的 标 定 值 只 能 作 为 确 定 中 心 线( 均 值 ) 的 参 考 。三 、 室 内 质 控 的 实 际 操 作1、 设 定 质 控 图 的 中 心 线 ( 均 值 )ü 将 新 质 控 品 测 定 得 20次 以 上 ( 最 好 是 20天 以上 ) 或 更 多 批 次 的 质 控 测 定 结 果 , 计 算 出 平均 数 ( 剔 除 超 过 3S外 的 数 据 ) 作 为 暂 定 中 心线 ( 均 值 ) 以 此 均 值 作 为 下 一 个 月 室 内 质 控图 的 中 心 线 ( 均 值 ) 进 行 作 图 。ü 一 个 月 结 束 后 再 将 该 月 的 在 控 结 果 与 前 20个批 次 质 控 测 定 结 果 计 算 出 累 积 平 均 数 , 再 以此 累 积 平 均 数 作 为 下 一 个 月 质 控 图 的 中 心 线( 均 值 ) 。ü 重 复 上 述 操 作 过 程 连 续 3-5个 月 。2、 设 定 质 控 限ü 对 新 批 号 的 质 控 品 应 确 定 质 控 限 , 质 控 限 通常 以 标 准 差 的 倍 数 表 示 , 有 X± 1S X± 2S X± 3S。3、 绘 制 质 控 图 及 记 录 质 控 结 果ü 用 图 的 形 式 表 示 质 控 结 果 , 以 助 于 对 质 控 数 据 的观 察 和 解 释 。 质 控 图 一 般 采 用 Levey-Jennings控制 图 , 它 以 X轴 为 横 坐 标 表 示 检 测 时 间 , 以 Y轴为 纵 坐 标 表 示 检 测 结 果 , 质 控 品 的 各 个 检 测 值 的点 在 坐 标 上 相 应 位 置 处 标 记 出 来 形 成 室 内 质 控 图 。+3s+2s+1sX-1s-2s-3s1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 检测次数Levey– Jennings质控图质控图
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