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Ⅱ期结直肠癌患者预后不良因素分析.doc

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Ⅱ期结直肠癌患者预后不良因素分析 陶金华 王锡山 刘正 裴炜 张帆 林朝煌 刘骞 国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤 医院结直肠外科 中国石油天然气集团公司中心医院 普外科 贵州医科大学附属肿瘤医院胃肠外科 摘 要: 目的 探究Ⅱ期结直肠癌 (CRC) 患者根治性切除后影响预后的肿瘤组织学因素。 方法选取2008年1 月至2008年12月间中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医 院收治的280例Ⅱ期 CRC患者, 随访截止时间为 2016年12月。 分析影响结直肠 癌患者术后早期复发和总生存率的肿瘤组织学因素。结果 多变量分析, 肿瘤浸 润深度、血管侵袭、术后癌胚抗原 (CEA) 水平和清扫淋巴结数目为Ⅱ期结直肠 癌术后早期复发的独立预测因子。肿瘤浸润深度、血管侵袭、术后 CEA 水平和淋 巴结数量组合结果显示, 预测因子数量越多, 术后早期复发可能性越高, 总生 存时间越短。结论 T4浸润、血管浸润、术后 CEA水平和清扫淋巴结数量可能显 著影响Ⅱ期CRC患者根治性切除手术的预后, 患者术后早期复发和临床预后风 险与这四个参数密切相关。 关键词: 结直肠癌; 预后; 不良因素; 作者简介:陶金华, 男, 住院医师, 主要从事结直肠肿瘤微创治疗专业。 作者简介:刘骞, Email:fcwpumch@163.com 基金:国家重点研发计划精准医学专项 (2016YFC905301) Factors influencing the poor prognosis of stage Ⅱ colorectal cancer TAO Jin-hua WANG Xi-shan LIU Zheng PEI Wei ZHANG Fan LIN Chao-huang LIU Qian Department of Colorectal Surgery, National Cancer Center/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College; Department of General Surgery, China National Petroleum Corporation Central Hospital; Department of Gastrointestinal Surgery, The Affiliated Tumor Hospital of Guizhou Medical University; Abstract: Objective The aim of the present study was to determine the factors influencing prognosis after radical resection in patients with stage Ⅱ colorectal cancer ( CRC) . Methods Data were collected from 280 patients with stage Ⅱ CRC who received treatment at Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College between January 2008 and December 2008. All the enrolled patients were followed up until death or until December 2016. Clinically factors affecting early relapse and overall survival rates following the surgery were analyzed. Results A multivariate analysis revealed that tumor invasion depth, vascular invasion, postoperative carcinoembryonic antigen ( CEA) level and number of lymph nodes retrieved. were independent predictors of early relapse in postoperative colorectal cancer patients. A combination of tumor invasion depth, vascular invasion, postoperative CEA level and the number of lymph nodes retrieved showed that the greater the number of predictors involved, the higher the likelihood of early relapse and the poorer the overall survival. Conclusion T4 invasion, vascular invasion, postoperative CEA level and the number of examined lymph nodes may significantly affect the prognosis of stage Ⅱ CRC patients after radical resection. The risks of early relapse and worse clinical prognosis were strongly associated with the four parameters. Keyword: Colorectal neoplasms; Prognosis; Adverse factors; 结直肠癌 (colorectal cancer, CRC) 是最常见的癌症, 也是癌症死亡的第三大 原因[1]。治疗方式主要由肿瘤分期决定, 30%~40%患者肿瘤分期为Ⅱ期CRC, 但 Ⅱ期CRC 患者治疗没有统一标准, 术后是否行辅助化疗也存在很大争议[2]。接 受根治性切除术的Ⅱ期CRC患者约20%术后出现肝或肺转移[3]。因此, 需对Ⅱ 期CRC 准确分层, 以确定患者是否易出现局部复发。 有研究显示, 手术治疗到术 后复发时间的长短, 与患者复发后生存密切相关, 特别是早期复发患者生存率 较差[4-6]。术后早期复发, Ⅰ-Ⅲ期结直肠癌患者的临床病理因素 (如血管侵 袭、 神经周围侵袭和术后癌胚抗原水平) 和分子标志物 (如循环肿瘤细胞和血管 内皮生长因子) 更显著, 但临床较少关注Ⅱ期结直肠癌患者早期复发因素的检 测。 我们对280例Ⅱ期CRC患者的人口统计学和组织病理学特征进行分析, 以确 定影响Ⅱ期CRC患者术后早期复发和临床预后的预测因素。 资料与方法 1. 一般资料: 选取2008 年1月至 2008年12 月间中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院收 治的280 例Ⅱ期CRC 患者, 所有患者术前均接受详细检查确诊肿瘤种类及分期。 患者均签署知情同意书, 研究经医院伦理委员会批准。 2. 研究方法: (1) 病理检查:患者病历资料和原始组织病理由两名经验丰富的研究者独立重新 评估, 研究者对常规诊断和结果不知情。 当两份结果相悖时, 需另一名研究者重 新检查病理进行最终确定。 从盲肠到脾脏的肿瘤为右侧癌, 从脾脏到乙状结肠的 肿瘤为左侧癌, 乙状结肠远端肿瘤为直肠癌。 (2) 采用国际抗癌联盟 (Union for International Cancer Control, UICC) 与美国癌症联合委员会 (A-merican Joint Committeeon Cancer, AJCC) AJCC/UICC (TNM) 第七版分类评估肿瘤分期 [7]。根据世界卫生组织指南进行肿瘤分级[8]。 (3) 术后监测:病史、体格检查 和实验室研究, 术后复查按照 2年内每3个月复查一次, 2~5年每6 个月复查一 次, 5年后每1年复查一次。复查内容包括:血清肿瘤标记物检测, 胸部 X线/CT 检查, 腹盆腔增强 CT。建议每年复查一次电子结肠镜。Ⅱ期CRC患者如有以下 高危因素:结肠梗阻或穿孔、T4 侵入深度、淋巴结清扫数目少于 12 枚、低分化 癌或血管侵袭, 建议术后行辅助化疗。 (4) 血清癌胚抗原 (carcino-embryonic antigen, CEA) 检测:术前1周和术后3月左右获取患者 2ml外周血样品。测定 血清CEA, ≤5ng/ml 为正常。 3.观察指标: 1) 临床病理特征包括患者性别、年龄、肿瘤直径、肿瘤浸润深度、血管侵袭、 神经周围侵袭、肿瘤组织学、肿瘤分级、手术前后血清 CEA水平及淋巴结清扫数 目。 (2) 术后复发:术后局部出现新病灶或远处出现转移性病灶。早期复发:根 治性切除术后12个月内的局部复发 (限于吻合或主要手术区域的肿瘤生长) 或 远处转移 (远处转移或弥漫性腹膜种植) [5-6,9]。 (3) 总生存期 (OS) :手术 到任何原因死亡之间或最后一次随访时间[10]。 4.统计学方法: 采用SPSS 19.0软件进行数据分析。 计量资料以均数±标准差 表示, 比 较采用t检验, 计数资料以 (%) 表示, 比较采用 x检验。使用Cox 比例风险回 归多变量分析评估早期复发与临床病理变量间的关系, Cox回归系数用于估计模 型中自变量的风险比 (HR) 。以Kaplan-Meier 方法估计患者生存率, 使用对数 秩检验确定差异。以 P0.05) 。 3. 术后早期复发与患者临床特征相关性的多因素分析: 肿瘤浸润深度、血管侵袭、术后 CEA水平和淋巴结清扫数目<12枚是术后早期复 发的独立预测因子, 表1。 存在1~4个预测因素, 均对术后早期复发有重要意义, 差异均有统计学意义 (均P<0.05, 表2) 。 4. 患者总体生存率的影响因素: 肿瘤浸润深度、血管侵袭、术后血清 CEA水平和淋巴结清扫数目是总体生存率预 测的潜在危险因素, 且涉及因素越多, 患者总生存率越差, 差异有统计学意义 (P<0.01) 。 讨论 CRC根治性切除术后定期复查的主要目的是提高生存率, 筛查早期复发和第二 次CRC, 旨在进行第二次根治性手术[11]。Ⅱ期CRC患者不推荐使用辅助化疗 [12]。本研究结果表明, 肿瘤浸润深度T4、存在血管侵袭、术后 CEA 血清水平 高及手术淋巴结清扫数目<12枚, 不仅降低总生存率, 也是术后早期复发的独 立预测因素。有研究多因素分析发现, 血管侵袭和肿瘤浸润深度 T4 是影响Ⅱ期 结肠癌患者预后的独立因素, 静脉侵袭与总生存率有显著的相关性[13-15]。有 研究结果显示, 静脉侵袭患者 5年生存率为 54.6%, 没有静脉侵袭的患者为 69.8%[16]。但又有研究认为, 肠壁本身的血管侵袭不是Ⅱ期直肠癌患者的预后 重要因素, 肿瘤细胞的血管侵袭和肿瘤浸润深度并不总是在患者的淋巴结转移 之前发生, 也不作为预后的独立预测因素[17]。 不过, 本研究数据显示, 肿瘤浸 润深度T4和血管侵袭均是术后早期复发的独立预测因素。有研究称, 患者随着 手术中淋巴结清扫数目增加, 5年生存率亦增高[18]。美国国家癌症研究所指南 建议淋巴结清扫数目应至少为 12枚。本研究也符合上述结论, 淋巴结清扫数目 ≥12枚不仅是预测Ⅱ期CRC患者术后生存的重要因素, 也是术后早期复发的独 立预测因子。 表1 患者根治性切除术后早期复发与非早期复发之间相关性的单因素和多因素 分析[例 (%) ] 下载原表 表2 患者术后早期复发预测因子 Cox危险度回归分析 下载原表 CEA是 CRC 的重要肿瘤标志物。术前血清高 CEA水平与局部晚期或远处转移的晚 期疾病相关[19]。 根治性切除术后, 术后血清 CEA水平可作为外科手术疗效的预 测因素[20], 术前血清高CEA水平一般在术后4周内恢复正常水平[21], 如未恢 复正常, 考虑原发肿瘤切除不完全或存在微转移的可能性。 有研究证明 CEA的半 衰期约为3~7天[22]。 本研究只在单一研究中心进行, 样本数量较少, 且没有将Ⅱ期CRC患者细分为 Ⅱa期、Ⅱb期和Ⅱc 期, 可能出现统计学偏移。更准确的识别存在早期复发高 危因素的Ⅱ期CRC患者并劝其接受适当辅助治疗 (特别是系统化疗) 和随访, 可能会提高各种治疗效果和总体生存率。 今后, 需要分析来自多个机构的临床资料, 以便为术后早期复发高危患者制定更简单、 灵敏和具体的标准, 改善临床疗 效。 参考文献 [1]Siegel RL, Miller KD, Fedewa SA, et al.Colorectal cancer statistics, 2017[J].CA Cancer J Clin, 2017, 67:117-193. 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