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EZH2和Ki-67在宫颈癌组织中的表达及其临床意义.doc

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EZH2和Ki-67在宫颈癌组织中的表达及 其临床意义 唐梅 尤共平 林丽慧 林元 薛万兴 苏红娥 闫志强 海南那大海南西部中心医院妇产科 海南省儋州市人 民医院妇产科 摘 要: 目的 探讨 EZH2和 Ki-67在宫颈癌组织中的表达及其临床意义。方法 采用免疫 组化法分别检测40 例正常宫颈、62例宫颈上皮内瘤变 (CIN) 及174 例宫颈癌 组织中EZH2和Ki-67蛋白的表达, 并分析EZH2和Ki-67与临床病理特征及预后 的关系。 结果 宫颈癌组和 CIN组中EZH2和 Ki-67蛋白的阳性表达率明显高于对 照组, 且宫颈癌组中 EZH2和Ki-67蛋白的阳性表达率明显高于 CIN 组。在宫颈 癌组织中, EZH2和 Ki-67与临床分期、淋巴结转移及浸润深度密切相关 (P75%为3分。每张切片最后的得分为 两次评分的乘积, ≤3 分为阴性 (-) , >3分为阳性 (+) 。 四、统计学分析 采用SPSS 17.0 统计软件分析, 阳性率的比较采用 χ检验。生存曲线分析采用 Kaplan-Meier生存分析, 单因素生存曲线比较采用 Log-ran K检验, 计算生存时间并绘制生存曲线。应用 COX比例风险模型进行影响预后因素的多变量分析。 P0.05) , 见表 1。 三、EZH2 和Ki-67 蛋白表达与宫颈癌患者预后的关系 在随访的174例宫颈癌患者中8例失访, 随访率为95.4%, EZH2和Ki-67蛋白阳 性表达患者的无进展生存时间 (PFS) 分别为 (53.7±3.6) 个月和 (56.8±3.2) 个月, 明显短于 EZH2 和Ki-67 阴性患者 (62.8±2.4) 个月和 (64.3±2.1) 个 月 (P0.05) , 见表2。 五、影响宫颈癌患者预后的 COX 模型多因素分析 将单因素分析中有统计学意义的因素进行多因素分析, 结果显示临床分期、 淋巴 结转移、EZH2及Ki-67蛋白是影响宫颈癌患者预后的独立危险因素[OR (95%CI) =2.208 (1.535~3.026) 、2.805 (2.147~4.083) 、1.483 (1.406~1.859) 、1.358 (1.276~1.715) ]。 讨论 宫颈癌的发生是多基因、 多因素和多阶段共同作用的过程, 涉及多种原癌基因和 抑癌基因的异常表达。研究表明, EZH2表达异常可抑制肿瘤抑制基因和肿瘤转 移抑制基因的表达, 使细胞周期调控异常, 进而导致恶性肿瘤的发生[4]。 Ki-67 是一种增殖细胞分泌的特异性抗原, 常用于评价肿瘤的分化程度及癌症放疗与 化疗的治疗效果[5]。然而, EZH2和Ki-67蛋白能否作为宫颈癌患者预后判断的 分子标志物, 目前尚无定论。 表2 影响宫颈癌患者预后的单因素分析 下载原表 本研究显示, EZH2 和Ki-67蛋白在宫颈癌患者中高表达, 宫颈癌组中 EZH2和 Ki-67 蛋白的阳性表达率明显高于 CIN组和对照组。Chen等[6]研究表明, 宫颈 癌组织中EZH2蛋白表达明显高于正常宫颈组织, 其过表达与宫颈癌发生密切相 关。Alshenawy[7]研究发现, Ki-67的表达从正常宫颈、癌前病变至宫颈癌组织 中呈明显增高趋势, 差异有显著性, 是反映宫颈癌细胞增殖活性非常敏感和准 确的肿瘤标志物。本研究中, EZH2与Ki-67 蛋白在宫颈癌组织中的表达呈明显 正相关, 提示EZH2 与Ki-67与宫颈癌增殖密切相关, 两者在宫颈癌的发生和发 展过程中可能存在相互协调、共同促进的作用。此外, 我们发现EZH2 和Ki-67 蛋白表达与临床分期、淋巴结转移及浸润深度有关, 且EZH2蛋白与病理分级有 关。可见细胞分化差、浸润>1/2肌层, 具有淋巴结转移的宫颈癌组织中 EZH2和 Ki-67 的阳性表达率较高, 提示EZH2和Ki-67蛋白在宫颈癌细胞分化和转移过 程中具有一定的作用, 可能促进宫颈癌的进展和转移。 既往研究表明, 临床分期 越高、细胞分化越差、浸润越深, 有淋巴结转移的宫颈癌患者 EZH2 蛋白表达水 平越高[8]。Yu等[9]研究认为, Ki-67蛋白的表达与宫颈鳞癌的局部浸润和淋巴 结转移及分化程度密切相关 (P=0.003、0.017、0.000) , 而与年龄、肿瘤大小 和临床分期无关 (P>0.05) 。 关于Ki-67蛋白与临床分期关系的差异, 可能与研 究样本的类型及范围有关。 多项研究表明, EZH2 和Ki-67蛋白表达水平与肿瘤患者的预后密切相关, 可以 在一定程度上预测肿瘤患者的预后及指导治疗[10-11]。本研究通过随访 166例 宫颈癌患者, 发现 EZH2和Ki-67蛋白阳性表达患者的无进展生存时间和总生存 时间明显短于EZH2 和Ki-67阴性患者。COX 比例风险模型多因素分析显示, 临 床分期、淋巴结转移、EZH2及 Ki-67蛋白是影响宫颈癌患者预后的独立危险因 素。Liu等[12]研究认为, EZH2基因表达增强与宫颈癌进展及不良预后有关, 是 监测患者病情进展及生存时间的可靠指标。Liang等[13]研究发现, Ki-67蛋白 在宫颈癌的发生发展中起着重要的作用, 是影响宫颈癌患者预后的独立危险因 素。 综上所述, EZH2和 Ki-67蛋白在宫颈癌组织中异常表达, 与宫颈癌患者的临床 分期、病理分级、淋巴结转移及浸润深度密切相关。EZH2及Ki-67 蛋白高表达 者预后较差, 二者可互相作用影响宫颈癌的发生发展过程。因此, 联合检测 EZH2及 Ki-67蛋白表达情况有利于宫颈癌患者的预后判断, 从而更好地指导临 床治疗。 参考文献 [1]Suh DH, Kim JW, Kang S, et al.Major clinical research advances in gynecologic cancer in 2013.J Gynecol Oncol, 2014, 25:236-248. [2]Wen Y, Cai J, Hou Y, et al.Role of EZH2 in cancer stem cells:from biological insight to a therapeutic target.Oncotarget, 2017, 8:37974-37990. [3]Fulawka L, Halon A.Ki-67 evaluation in breast cancer:The daily diagnostic practice.Indian J Pathol Microbiol, 2017, 60:177-184. [4]Feng Q, Wu Q, Liu X, et al.Micro RNA-137 acts as a tumor suppressor in osteosarcoma by targeting enhancer of zeste homolog2.Exp Ther Med, 2017, 13:3167-3174. [5]Nishimiya H, Kosaka Y, Yamashita K, et al.Prognostic significance of Ki-67 in chemotherapy-naive breast cancer patients with 10-year follow-up.Anticancer Res, 2014, 34:259-268. [6]Chen SQ, Zhang HM, Li JB, et al.Analyzing simultaneous positive expression of EZH2 and P53 protein to improve predictive value in cervical squamous cell carcinoma.Int J Gynecol Cancer, 2014, 24:1653-1658. [7]Alshenawy HA.Evaluation of p16, human papillomavirus capsid protein L1 and Ki-67 in cervical intraepithelial lesions:potential utility in diagnosis and prognosis.Pathol Res Pract, 2014, 210:916-921. [8]Fang J, Zhang M, Li Q.Enhancer of zeste homolog 2 expression is associated with tumor cell proliferation and invasion in cervical cancer.Am J Med Sci, 2011, 342:198-204. [9]Yu JQ, Zhou Q, Zheng YF, et al.Expression of Vimentin and Ki-67 Proteins in Cervical Squamous Cell Carcinoma and their Relationships with Clinicopathological Features.Asian Pac J Cancer Prev, 2015, 16:4271-4275. [10]Bae WK, Yoo KH, Lee JS, et al.The methyltransferase EZH2 is not required for mammary cancer development, although high EZH2 and low H3K27me3 correlate with poor prognosis of ERpositive breast cancers.Mol Carcinog, 2015, 54:1172-1180. [11]Shi W, Hu J, Zhu S, et al.Expression of MTA2 and Ki-67 in hepatocellular carcinoma and their correlation with prognosis.Int J Clin Exp Pathol, 2015, 8:13083-13089. [12]Liu Y, Liu T, Bao X, et al.Increased EZH2 expression is associated with proliferation and progression of cervical cancer and indicates a poor prognosis.Int J Gynecol Pathol, 2014, 33:218-224. [13]Liang SN, Huang YJ, Liu LL, et al.Study on the correlation between the expression of Ki67 and Fas L and prognosis of cervical carcinoma.Genet Mol Res, 2015, 14:8634-8639.
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