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HIF-1α和Glut-1蛋白在中老年宫颈癌组织中的表达及其意义.doc

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HIF-1α和Glut-1蛋白在中老年宫颈癌 组织中的表达及其意义 孙慧霞 孙会 李国正 河南省南阳市中心医院 南阳医学高等专科学校 摘 要: 目的 探讨葡萄糖转运蛋白 1 (Glut-1) 、缺氧诱导因子-1α (HIF-1α) 在中老 年宫颈癌组织中的表达及其临床意义。 方法 选取2013年1月至2015 年12月在 河南省南阳市中心医院收集的宫颈癌病理组织标本 80例、正常宫颈组织标本 40 例, 采用免疫组织化学染色检测两组标本中 Glut-1、 HIF-1α蛋白的表达水平并 探讨其与临床病理学特征的关系。 结果 中老年宫颈癌组织中 Glut-1 蛋白的阳性 表达率为58.75%、 HIF-1α蛋白的阳性表达率为73.75%, 正常宫颈组织中Glut-1 蛋白的阳性表达率为 25.00%、HIF-1α蛋白的阳性表达率为 10.00%, 两组比较 差异有统计学意义 (P0.05) 。 二、纳入排除标准 纳入标准: (1) 宫颈癌均经过病理学检查证实; (2) 患者年龄≥60 岁; (3) 获 取标本前患者未接受放化疗; (4) 临床资料完整, 能进行统计学分析。排除标准: (1) 合并其他肿瘤疾病 (卵巢癌、子宫内膜癌等) ; (2) 长期应用免疫抑制剂的 患者。 三、检测方法 采用石蜡切片脱蜡至水, 采用离子水进行反复洗涤, 加入牛奶液体封闭抗体, 封闭时间为5 min, 加入HIF-1α和Glut-1 蛋白抗体 (鼠来源, ABCUM 公司) , 37℃孵育 2 h, 采用磷酸盐缓冲液洗涤 3次, 滴加荧光染色标记的二抗抗体 (购 自abcum 公司) , 37℃孵育30 min, 加入磷酸盐缓冲液进行洗涤, 采用南京凯 基生物制剂公司生产的显色剂进行显色, 封片。 四、判断标准 免疫组化结果判定:Glut-1、HIF-1α蛋白的阳性着色分别表达于细胞核和细胞 膜, 呈黄色、棕黄色、褐色表达。 (1) 根据着色强度:0分为无色、1分为淡黄 色、2分为棕黄色、3 分为褐色、黑色; (2) 根据阳性细胞比例:阳性细胞数目所 占比例75%为4分, 两种积分相乘总分9分, 强阳性表达。 五、统计学分析 统计软件采用SPSS 16.0, 采用均数±标准差 进行统计描述;百分率资 料组间比较采用χ 检验, 等级计数资料组间比较采用两组独立样本的非参数检 验;P<0.05 表示差异有统计学意义。 结果 一、两类组织标本中 Glut-1、HIF-1α蛋白的表达水平比较 宫颈癌组织中Glut-1蛋白的阳性表达率为 58.75% (“-”33例、“+”17 例、 “++”26例、“+++”4 例) 、HIF-1α蛋白的阳性表达率为73.75% (“-”21 例、“+”22 例、“++”32 例、“+++”5例) , 正常宫颈组织中Glut-1蛋白的 阳性表达率为25.00% (“-”30例、“+”9 例、“++”1例、“+++”0 例) 、 HIF-1α 蛋白的阳性表达率为 10.00% (“-”36 例、“+”4例、“++”0 例、 “+++”0例) , 两组比较差异有统计学意义 (P<0.05) ;宫颈癌组织中 Glut-1、HIF-1α 蛋白表达与正常宫颈组比较差异均有统计学意义 (P<0.05) , 见图1、 图2。 图1 HIF-1α蛋白的表达 下载原图 图2 Glut-1蛋白的表达 下载原图 二、宫颈癌组织标本中 Glut-1、HIF-1α蛋白的表达水平与患者临床病理学特 征的关系 宫颈癌组织中HIF-1α蛋白的阳性表达在不同的肿瘤组织学分级、FIGO 分期中 差异有统计学意义 (P<0.05) , 宫颈癌组织中 Glut-1蛋白的阳性表达在不同年 龄段的宫颈癌患者、肿瘤肌层浸润深度、是否伴有淋巴结转移的患者中差异有统 计学意义 (P<0.05) 见表1、表2。 表1 宫颈癌 HIF-1α 蛋白的表达与临床病理学特征的关系 下载原表 表2 宫颈癌 Glut-1 蛋白的表达与临床病理学特征的关系 下载原表 讨论 中老年宫颈癌相对于育龄期女性的宫颈癌, 其具有下列临床特征[6-7]: (1) 中 老年宫颈癌人群的临床预后较差, 病情进展较快; (2) 中老年人群宫颈癌发病 过程中容易合并盆腔淋巴结或者血行的转移, 临床分期往往较晚。 现阶段临床上 中老年人群宫颈癌的临床总体治疗有效率较低, 治疗后的病情缓解率不足 35%, 且远期生存预后如中位生存时间或者 5年生存率仍然无明显改善[8]。现阶段临 床上并不认为HIF-1α和Glut-1与宫颈癌患者的年龄具有一定的关系, 本次研 究选择高龄患者进行研究的目的在于为中老年宫颈癌患者的临床预后评估提供 参考指标。 HIF-1α 是重要的缺氧诱导因子, 其表达水平的改变可以在诱导局部缺氧环境、 促进局部氧化应激反应、 提高细胞炎症反应等方面发挥作用, 加剧癌细胞的侵袭 能力或者增殖活性, 加剧宫颈癌细胞DNA的持续性扩增速度[9-10];Glut-1蛋白能够影响宫颈上皮细胞的葡萄糖利用的代谢, 干扰到癌细胞的线粒体能量传递 系统的平衡性, 促进癌细胞的能量利用障碍, 并促进患者癌细胞的分化凋亡体 系的异常[11-12]。 免疫组化的分析研究可以发现, Glut-1、HIF-1α蛋白在中老年宫颈癌患者的宫 颈病变组织中的阳性表达率明显高于癌旁组织或者对照组, 差异有统计学意义 (P<0.05) , 提示Glut-1、HIF-1α蛋白的异常表达可能参与了宫颈癌的发生发 展过程中, 二者的表达阳性率的改变, 可以通过影响到宫颈癌上皮细胞的持续 性诱导分化调控因子 α的活性, 促进局部癌细胞相关蛋白信号通路途径等的异 常激活, 加剧宫颈癌的发生风险。 霍俊玲等[13]在探讨不同临床分期的宫颈癌患 者的发病机制的过程中发现, HIF-1α蛋白的表达阳性率可达 45%~75%, 且患者 的临床分期越晚、远期生存预后越差, 相关蛋白的阳性表达率越高。在免疫组织 染色图片中可以发现的是, Glut-1、HIF-1α 蛋白主要定位于宫颈癌的细胞间质 或者细胞质内, 提示 Glut-1、 HIF-1α蛋白可能通过影响到细胞间或者细胞内的 相关信号通路的改变, 进而发生其生物学作用。 在不同的临床病理特征中可以发 现, HIF-1α蛋白的阳性表达在不同的肿瘤组织学分级、FIGO分期中差异有统计 学意义, HIF-1α蛋白可能通过影响到宫颈癌上皮细胞的分化程度、加剧宫颈病 变组织对于盆腔器官的浸润等, 进而促进FIGO 分期的进展。从机制上考虑, HIF-1α 蛋白对于组织学分型或者临床分期的影响, 可能与下列几个方面的因 素有关: (1) HIF-1α 蛋白促进了癌细胞的局部 ATP能量利用障碍, 促进了氧化 代谢性损伤, 增加了宫颈癌对于宫颈癌上皮细胞的分化调控障碍的影响; (2) HIF-1α 蛋白能够在影响到其对于宫颈阔韧带或者子宫主韧带的影响等方面发 挥作用, 促进FIGO 分期的进展。最后, 本次研究也发现, 肿瘤肌层浸润深度较 深、伴有淋巴结转移的人群中, Glut-1蛋白的阳性率相对较高, 进一步提示了 Glut-1 蛋白与中老年宫颈癌临床病理特征的关系。本次研究的局限性在于未能 探讨Glut-1、 HIF-1α 表达的内在关系, 二者可能在影响到癌细胞的生物学活性 等方面具有一定的协同作用, 但具体的机制仍然需要后续研究的进一步探讨。 综上所述, Glut-1、HIF-1α在中老年宫颈癌组织中表达上调, 并且与患者的临 床病理学特征密切相关, 对于指导临床诊断和治疗具有一定的价值。 参考文献 [1]Mahajan A, Engineer R, Chopra S, et al.Role of 3T multiparametric-MRI with BOLD hypoxia imaging for diagnosis and post therapy response evaluation of postoperative recurrent cervical cancers.European Journal of Radiology Open, 2016, 3:22-30. [2]Nishi H, Sasaki T, Nagamitsu Y, et al.Hypoxia inducible factor-1mediates upregulation of urokinase-type plasminogen activator receptor gene transcription during hypoxia in cervical cancer cells.Oncology Reports, 2015, 24:90-92. [3]王振国, 陈瑜, 李争.宫颈鳞癌组织中血管生成拟态与 HIF-1α、 E-cadherin、Vimentin 表达变化及意义.山东医药, 2016, 56:65-68. [4]宋毓平, 张庆华, 黄磊, 等.抑制缺氧诱导因子 1α对人宫颈癌细胞生长和 侵袭的影响研究.中国实用妇科与产科杂志, 2015, 31:965-967. [5]马宗丽, 仲建新.缺氧诱导因子 1α和碳酸酐酶Ⅸ在宫颈上皮癌变过程中的 表达及意义.江苏医药, 2014, 40:903-905. [6]Lindblom E, Dasu A, Beskow C, et al.High brachytherapy doses can counteract hypoxia in cervical cancer-a modelling study.Physics in Medicine and Biology, 2017, 62:560-572. [7]Navarrete-Opazo A, Dougher ty BJ, Mitchell GS.Enhanced recovery of breathi ng capacity from combined adenosine 2A receptor inhibition and daily acute intermittent hypoxia after chronic cervical spinal injury.Experimental Neurology, 2017, 287:93-101. [8]Xiong H, Nie X, Zou Y, et al.Twist1 Enhances Hypoxia Induced Radioresistance in Cervical Cancer Cel ls by Promoting Nuclear EGFR Localization.Journal of Cancer, 2017, 8:345-353. [9]马宗丽, 沙红兰, 肖黎明, 等.HIF-1α、 CAⅨ和Glut-1在宫颈癌组织中的表 达及意义.江苏医药, 2016, 42:1911-1914. [10]罗爱华, 丰大利, 付娟, 等.Ⅰ, Ⅱ期宫颈癌组织 HIF-1α与COX-2蛋白共 表达对预后的影响及机制.中国现代医学杂志, 2016, 26:67-71. [11]马宗丽, 沙红兰, 朱东兵, 等.葡萄糖转运蛋白-1、缺氧诱导因子-1α在宫 颈上皮癌变过程中的表达及意义.中国临床研究, 2016, 29:1675-1677. [12]胡海霞, 李伟, 熊正文, 等.葡萄糖转运蛋白 1在子宫颈腺癌组织中的表达 及其意义.肿瘤研究与临床, 2014, 26:39-41. [13]霍俊玲, 王宇娟, 张晶, 等.宫颈癌组织中 HIF-1α的表达及临床意义的 Meta分析.中华临床医师杂志 (电子版) , 2015, 9:960-965.
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