农药出口登记的拦路虎--原药等同性认定.ppt

1、CAC Symposium，March 2008, Shanghai,1,农药出口登记的拦路虎-原药等同性认定Technical Material Equivalence Determination -A Barrier in Agrochemical Registration in Overseas Countries,申继忠 Shen Jizhong上海艾农国际贸易有限公司（AgroDragon Co.,Ltd）,CAC Symposium，March 2008, Shanghai,2,主要内容,1。中国农药出口登记现状；2。原药等同性认定-FAO有关规定；3。农药企业如何应对原药等同性认

2、定。,CAC Symposium，March 2008, Shanghai,3,1. 中国农药出口登记现状,CAC Symposium，March 2008, Shanghai,4,国际农药登记资料要求概述,产品化学（理化性质、产品组成等）；安全性（毒理学和环境毒理/生态毒理学资料）；代谢、残留和环境归宿；制造过程和质量控制；包装和标签；其他资料。,CAC Symposium，March 2008, Shanghai,5,三类不同国家对农药登记要求不同,欧盟各国、美国、日本、韩国等要求最高，取得登记需时3-4年；全部或绝大部分资料要求提供原始报告，而且要求GLP报告；拉丁美洲（巴西、阿根廷），

3、澳大利亚和新西兰、俄罗斯等国家要求中等，取得登记需时2-3年；非洲部分国家如肯尼亚也要求较高；这些国家一部分资登记料要求实验报告，有些项目要求GLP报告；非洲小国如加纳以及亚洲大部分经济落后国家要求很低，一般不需要原始试验报告。但是马来西亚要求、泰国等要求部分试验报告（GLP/non-GLP）。,CAC Symposium，March 2008, Shanghai,6,目前中国农药出口登记现状,绝大部分农药是由当地客户作为登记申请人取得登记的；极少部分企业在海外注册有自己的公司，可以作为登记申请人申请产品登记（如澳大利亚沙隆达是上海艾农的独资企业，目前在澳大利亚申请农药产品登记）；中国农药企业

4、或外贸公司只提供部分（要求较高的国家）或全部（要求低的国家）登记资料帮助当地客户获得登记。中国目前依靠自身去欧盟、美国、日本获得产品登记的可能性不大；到俄罗斯、乌克兰、澳大利亚或新西兰、巴西和阿根廷等获得登记的可能性较大（需要一定投入）；完全有能力到那些经济欠发达的国家（亚洲和非洲和中美洲）获得登记。,CAC Symposium，March 2008, Shanghai,7,中国农药出口必须面对的最少登记要求,中国农药在那些容易获得登记的国家已经饱和，竞争激烈，利润下滑，进一步开发的潜力很小；暂时还不具有完全提供欧盟、美国、日本等国家要求的登记资料的能力；中国农药目前面临的主要任务是适当增加投

5、资力度，争取在难度中等的国家如澳大利亚、阿根廷、西班牙、俄罗斯、乌克兰、肯尼亚等国家获得登记；目前情况下中国农药企业最需要投资的是原药产品的5批次全分析报告和部分（主要是六项急性毒性报告）或全部毒理学资料用于相同产品认定；制剂登记在不同要求相差较大，有些国家仍然需要较大投入（比如韩国）。,CAC Symposium，March 2008, Shanghai,8,2. 原药等同性认定-FAO有关规定,CAC Symposium，March 2008, Shanghai,9,什么是原药等同性？,所谓等同性是指：不同来源的原药在化学组成上的相似性。如果新来源的原药与参照原药的危害性等同或更安全，则可

6、以认为新来源的原药与参照原药等同。这是基于这样的认识：“化学上的等同物应该具有等同的生物效应” （可以减少资料要求）。,CAC Symposium，March 2008, Shanghai,10,什么原药可以作为参照物？,参照原药是那些全部风险评价已经完成而且已经被某国主管部门做出接受登记决定的原药；只有那些已经被列入ISO目录的有明确结构和性质的物质才能作为等同性认定的参照物或被认定物。所以等同性认定不涉及那些微生物有效成分、不涉及化学组成不明确的物质如植物提取物、动物产物及其衍生物等。,CAC Symposium，March 2008, Shanghai,11,什么时候需要原药等同性认定？

7、,当新的或不同的登记申请人要求登记“相同原药”（与已经获得登记的某种原药“相同”）时，中国农药出口多属于此类；当改变生产过程或和改变生产原料的质量时，或和改变生产地址，或和增加一个或多个生产地时（澳大利亚和美国原药产地批准与此类似）;当大规模商品化生产的产品资料需要与中试产品（或实验室小试产品）的资料进行比较时(出口登记中少见).,CAC Symposium，March 2008, Shanghai,12,等同性认定是一把双刃剑！,积极意义：等同性认定的目的是减少不必要的各种试验，以节约各种资源和降低成本；负面影响：由于等同性认定在操作上的多变性容易使其演变成为“技术壁垒”，增强了登记申请获准

8、的不确定性。,CAC Symposium，March 2008, Shanghai,13,原药等同性认定的要求,等同性认定的依据是：原药组成等同；和/或毒理学(甚至包括生态毒理学)等同。实际登记时不同国家对等同性认定的资料要求不同： 有些国家只要求原药组成资料； 有些国家要求原药组成及毒理学资料。,CAC Symposium，March 2008, Shanghai,14,FAO提出的原药化学等同性认定标准（2006）,等同性认定的主要标准是杂质组成和含量。杂质的定义：除有效成分和惰性组分（inerts）以外的，其他存在于原药中的由生产过程产生的或在贮存过程中降解形成的任何物质。,CAC Sy

9、mposium，March 2008, Shanghai,15,重要杂质（significant impurities）：由于（生产）过程变化产生的或可能产生的含量1g/kg的杂质被视为重要杂质。要明确杂质的化学本质（结构鉴定），在产品规格中注明，还要标明最高含量。根据杂质的毒理学和生态毒理学特性，重要杂质可能被作为相关杂质或非相关杂质对待。,CAC Symposium，March 2008, Shanghai,16,相关杂质（relevant impurities）：生产过程或贮存过程中产生的杂质，如果与有效成分相比其对健康或环境具有毒理学重要性，或者能对被处理作物产生药害，或者影响有效成分

10、的稳定性（所以FAO把某些原药产品的水分也作为相关杂质），或造成其他不利影响，这些杂质都被视为相关杂质。同样，要明确这些杂质的化学本质（结构鉴定），在产品规格中注明并标明最高含量。,CAC Symposium，March 2008, Shanghai,17,FAO对原药中相关杂质（重要杂质）的要求举例,CAC Symposium，March 2008, Shanghai,18,如何判定是否与参照物在化学上等同？,必须满足下列所有条件才被认为化学等同：原药有效成分最低含量及杂质组成与FAO/WHO已经发布的产品规格吻合；经鉴定其纯度（有时需要将异构体比例计算在内）不低于参照物且没有发现新的杂质；

11、所有非相关杂质的经鉴定（采用参照物的鉴定方法）其含量限不超过如下水平：,CAC Symposium，March 2008, Shanghai,19,化学等同性认定的三种结果,化学等同，不需要进一步判定（结论明确）；化学上不等同，因为在有效成分最低含量和相关杂质等方面与FAO已制定的规格不符（结论明确）；仅仅依据化学等同性标准难以判定等同性（危害性），所以需要进一步评价由于有效成分含量的变化或杂质的不同是否会造成比参照物更严重的危害。,CAC Symposium，March 2008, Shanghai,20,仅仅依靠杂质组成难以确定等同性时怎么办？,主要依据现有的资料进行评价，得出的结论可能有

12、三种： 新来源的原药不会造成更大的危害，因此与参照 物等同（明确结论）； 新来源的原药与参照物不等同，因为它比参照物造成更大危害（明确结论）； 新来源的原药含有一种或多种毒理学（生态毒理 学）不明的杂质，所以需要更多的资料做评价（如果要求毒理试验数据，则需要强有力的理由），实际就是需要毒理学等同性认定。,CAC Symposium，March 2008, Shanghai,21,需要毒理学等同性认定的杂质可能有三种情形,没有毒理学影响的杂质：已知毒性很低的杂质（不重要的惰性组分、矿物盐、水等），一般不需要额外的毒理资料，但是需要提交合理的案例；具有已知毒理学影响的杂质：如果存在某种新杂质（参照

13、物中没有的），则必须提交很好的资料来证明该杂质不会使新来源的原药比参照原药更具危害性，不能提交足够证据就视为不等同。如果杂质是参照物中也有的而且是相关杂质，则需要进一步评价该杂质的量是否可被接受。毒理学影响未知而且含量超过1g/kg的新杂质或者含量增加（与参照物比）的非相关性重要杂质：这些杂质需要进一步评价。只有当杂质的毒害作用比较肯定时才能要求做进一步的动物试验。毒理学评价时，专家的判断是非常重要的。 FAO提出了毒理学（生态毒理学）的等同性评价标准。,CAC Symposium，March 2008, Shanghai,22,3. 农药企业如何应对原药等同性认定,CAC Symposium

14、，March 2008, Shanghai,23,首先需要正确认识等同性认定, FAO目前已经制定的产品标准数量有限，远远不能满足农药产品开发的速度；很多产品的化学等同性没有合理的参照物；只有少数国家明确采用了FAO等同性认定方法：巴西、阿根廷、南非等。美国在制定自己的等同性认定方法，澳大利亚有类似FAO的方法（以化学等同性为主，也制定了400多种原药的标准）；但是事实上很多国家在不同程度上以不同方式在使用着类似等同性认定的思路来要求农药登记资料；很多国家可能采用已经获得登记的跨国过公司的产品作为参照物；然而跨国公司的产品具有很多不确定性，情况不明； 通过等同性认定的方法，减少实验资料的要求应

15、该是未来的大趋势；导致中国产品“无所适从、诚惶诚恐”，害怕面对“等同性认定”。,CAC Symposium，March 2008, Shanghai,24,做好原药5批次全分析是应对原药等同性认定的关键,农药原药全分析的种类（根据等同性认定要求）,CAC Symposium，March 2008, Shanghai,25,做好5批次全分析需要考虑的因素, 5批次全分析用到什么国家？目的国有没有具体要求GLP, Non-GLP, 是否要求实验室的GLP证书，对报告具体内容的要求（欧盟、美国、澳大利亚有具体要求）；实验室是否历史悠久、经验丰富，对目标产品经验如何，其报告被那些国家接受过；GLP实验

16、室的数据得到那些国家的互认；,CAC Symposium，March 2008, Shanghai,26,实验室对原药样品的要求：是否要求相关工艺路线、原材料规格、杂质信息甚至杂质标样、该实验室是否有现成的相应杂质标样、没有的话是否可以自己合成还是需要请别人合成、完成报告需要的时间和费用，试验费用是否会在试验过程中有不可预测的变化，试验包括那些具体项目（是否包括一些理化指标），有什么样的分析测试仪器设备，是否能够按照FAO产品规格要求进行试验，报告撰写的格式是怎样的；实验室是否愿意提供GLP资格这证明；与实验室之间的沟通是否顺畅等；,CAC Symposium，March 2008, Shan

17、ghai,27,关于样品准备：首先了解FAO，或其他国家对原药样品纯度的要求，在没有国际或国家标准的前提下，了解提供什么含量的样品为好（需要了解跨国公司的产品纯度），当然最好不要脱离工厂的实际生产能力；与样品有关的资料或材料：样品生产批号、样品分析单(COA), MSDS, 工艺路线、原料规格等需要认真准备，以备需要；签订试验合同：需要依据上述问题尽可能详细地在合同内体现双方的权利和义务，在正式报告形成之前要求事先审查报告草稿，有权提出修改意见等。往往我们是被动接受实验室单方面提出的合同，要有提出合同修改意见的勇气。,CAC Symposium，March 2008, Shanghai,28,

18、GLP实验室的选择,CAC Symposium，March 2008, Shanghai,29,关于吡虫啉原药全分析和毒理学试验费用调查,5 批次全分析报价比较,EU US/Argentina/Brazil/AustraliaIndia,CAC Symposium，March 2008, Shanghai,30,根据需要选择GLP或Non-GLP报告,Price indication quoted by AgriFor Scientific Pty Ltd. (AU$),CAC Symposium，March 2008, Shanghai,31,5批次全分析的技术问题,5批次分析的主要技术目标

19、： 把原药样品中含量超过1g/kg的重要杂质（包括水分），尤其是相关杂质，定性定量地分析出来，一般还需要测定其他项目（如丙酮不溶物、灼烧残余物、酸度等），某些产品还还测定特殊项目（如草甘膦原药中的氢氧化钠不溶物）。,CAC Symposium，March 2008, Shanghai,32,理想的5批次全分析应该怎么做？,理想的全分析应该是把原药中含有的主要杂质（这里主要指有机杂质）分离出来，并使其达到一定的纯度和积累到一定的量，然后做出每个杂质的四大谱图（MS/NMR/IR/UV），有时需要进一步的谱图如二维NMR等，再根据谱图结合产品工艺过程等有关信息确定出每个杂质的化学结构。 购买、纯化

20、或合成杂质：经过结构鉴定的杂质，如果是商品化的已知化合物，可以在国内外购买其标准品作为标样使用；如果是购买不到的杂质，可以通过将分离得,CAC Symposium，March 2008, Shanghai,33,到的杂质样品进一步纯化达到标样要求之后作为标样使用，或者通过合成的办法获得（纯化或合成的需要结构鉴定和含量分析数据才能判断其能否用作标样）。采用杂质标样作为参照物采用色谱方法或其他方法对原药样品中的杂质进行定量分析；针对每个组分建立分析方法，每个分析方法都需要进行确证；但是上述过程可能需要很多时间和经费，难度也很大，所以目前国内外实验室都很少采用。,CAC Symposium，Marc

21、h 2008, Shanghai,34,四大谱的作用, MS-确定化合物准确的分子式；提供某些一级结构信息； NMR（1H/13C）-提供质子（H）和碳骨架信息，把各种元素和集团连接起来； IR-指出分子中可能存在的官能团，计算环加双键数，以及对化合物作最终的指纹鉴定； UV-主要提供化合物的共轭体系或某些羰基等存在的信息，UV和IR有时可以提供重复的结构信息，可以相互印证；有些结构信息在各个谱图上可能都能显示出来，也起到相互印证的作用；总之，只有综合运用各种手段才能准确的确定未知物的化学结构，而且需要图谱解析人员有丰富的经验。,CAC Symposium，March 2008, Shangh

22、ai,35,目前广泛采用的5批次全分析方法,采用HPLC-MS或GC-MS确定重要杂质（1g/kg）的数量；多数仅根据HPLC-MS/MS或GC-MS来确定杂质的化学结构；因为此时无法获得杂质的IR/NMR/UV图谱(如果用HPLC-UV可获得UV图谱) ；有些购买、合成杂质标样（用四大谱对合成的杂质的结构进行确认）； 把合成的杂质经适当纯化作为标样；标样用于杂质分析方法的建立以及对原药杂质进行定量分析；获得的杂质标样还可以用来反证前面根据MS对杂质的结构鉴定是否正确；有的没有任何杂质（不购买不合成杂质），采用面积归一化或其他手段（如将有效成分作为“标样”对有关杂质进行定量）对杂质进行定量分析

23、；分析其他项目如水分含量等；撰写分析报告。,CAC Symposium，March 2008, Shanghai,36,常见的5批次全分析报告存在的主要问题没有杂质标样，甚至仅靠GC-MS/HPLC-MS贸然对杂质做出结构判断； NMR谱图只做1H-NMR或13C-NMR其一；定量分析普遍采用HPLC或GC面积归一化法，有很大不合理性；在没有分离杂质的情况下无法提供原药中所含杂质的全部四大谱图 【GC/HPLC-MS, HPLC-NMR（1H，要求5%以上浓度）, HPLC-UV，GC- IR(要求1-2%浓度) 】；自行合成的杂质在没有达到标样要求的情况下作为标样使用，并没有结构鉴定需要的四

24、大谱图。,CAC Symposium，March 2008, Shanghai,37,什么是合理的5批此次全分报告,采用合理的手段对原药中的主要杂质（尤其是相关杂质）进行定性鉴定（先进行粗筛，然后选定代表性批次进行杂质定性）；对所用的有效成分标样及杂质标样的来源/结构鉴定信息要有交待；无法得到的杂质需要从样品中分离纯化，并用各种方法予以鉴定；对有效成份和杂质的进行定量分析，采用HPLC-UV检测时，要对不同待测组分的最佳UV吸收波长分别予以确定，不能用一个波长定量所有组分并用面积归一化方法得出含量；有效成分和杂质的分析方法都应该经过确证并提供确证数据，但是公认的CIPAC，AOAC等方法一般不

25、需要确证；在了解制造过程以及所用原料的前提之下应该对杂质的产生做出适当解释；要求提供各种代表性谱图，各种图谱要求清晰可辨，对其在结构鉴定中的作用要有合理的解释和说明；丙酮不溶物、灼烧残渣、酸度等不能随意计算在物料平衡之中；物料平衡做到在98-102%的范围内。,CAC Symposium，March 2008, Shanghai,38,建议,不要盲目崇拜国外实验室（他们并非万能）；立足自己, 立足国内, 做好准备工作(杂质的定性和合成), 充分了解自己的产品（案例：RCC要求先进行NON-GLP扫描），然后再求助国外GLP实验室获得GLP报告，可以节省费用和时间, 并增强对国外GLP实验报告的

26、话语权! 要尽量充分利用每次5批次报告的价值(争取多国使用/多次使用), 但是不要有一劳永逸的想法（5批报告会过时）, 需要综合考虑达到适时、适量的投资；不同实验室之间差别很大，需要慎重选择。,CAC Symposium，March 2008, Shanghai,39,关于制剂等同性认定问题,为减少重复性登记试验，制剂的等同性认定也是不同国家在不同程度上采用的一种措施。有些国家表现的比较典型，以澳大利亚为例：1。制剂所用的原药必须是已经获得澳大利亚政府批准使用的原药，即经过等同性认定的原药；2。申请相同制剂登记，可以有Category 5，6 & 7 三种情形，第5类是与已登记产品相似的新产品

27、，但是需要提交产品化学和生产过程资料、药效和药害资料；第6类是与已登记产品非常接近的新产品，仍需要提交产品化学和生产过程资料；第7类是非常接近而且几乎一样的新产品，不需要提交产品化学和生产过程资料。3。制剂等同性认定的关键是有效成分含量和各种助剂的种类及用量。,CAC Symposium，March 2008, Shanghai,40,关于农药毒理学试验,原药等同性认定除了需要5批次全分析报告之外，有些国家或有时侯需要六项急性毒性试验报告来认定原药的等同性；一般情况下，只要样品没有异常（不含有特别的杂质），毒性试验报告没有太大的悬念，选择实验室时主要考虑实验室的资质和价格等。,CAC Symposium，March 2008, Shanghai,41,Thank You !,