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半胱氨酸蛋白酶与消化系肿瘤化疗.doc

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半胱氨酸蛋白酶与消化系肿瘤化疗[摘要] 半胱氨酸蛋白酶(Caspases)激活级联反应在凋亡调控中占核心作用,它涉及 2 条主要途径:死亡介导途径和线粒体依赖途径。不同的凋亡刺激信号经各自特定途径的起始不同的 Caspases 级联反应,进而激活下游的效应Caspases,诱发细胞凋亡。研究发现有些细胞毒化疗药物通过半胱氨酸蛋白酶而诱导消化系肿瘤细胞凋亡。目前,通过调节 Caspases 的活性促使癌细胞凋亡是肿瘤治疗研究中一个值得探索的领域。[关键词] 半胱氨酸蛋白酶;细胞凋亡;消化系肿瘤;化疗近年来,随着研究的深入,在哺乳动物体内发现了多种半胱氨酶蛋白酶。这些结构特点相似的酶构成了一个蛋白酶家族,称之为 Caspases 家族。它是执行细胞凋亡的主要酶类。这些蛋白酶在细胞凋亡中的作用及机制和在肿瘤的发生、发展及化疗中的意义,是肿瘤学基础及临床研究领域的热点之一。本文就Caspases 与细胞凋亡、凋亡调控基因、消化系肿瘤及化疗的关系作一简要综述如下。1 Caspases 家族概述1993 年 Yuan 等发现秀丽隐杆线虫的 Ced-3 基因与哺乳动物细胞ICE(interleakin-1β converting enzyme)存在功能和序列上的高度同源,与 ced-3一样 ICE 高表达可导致啮齿动物成纤维细胞凋亡。目前在哺乳动物细胞中已发现有 14 种 ICE/ced-3 蛋白酶家族成员[1],命名为半胱氨酸天冬氨酸特异蛋白酶(Cysteinyl aspartate specific protease),简称 Caspases,有学者称之为“半胱天冬酶”。它们具有相似的氨基酸序列、结构和底物特异性。许多 Caspases在哺乳动物的细胞凋亡中发挥重要的作用。细胞凋亡是从内外多因子复杂的相互作用诱导产生凋亡信号,传递至 Caspases,并使其活化为开始,以蛋白底物裂解、细胞解体为结局,从而使细胞凋亡得以完成。因此,对于 Caspases 的深入研究将对其依赖的细胞凋亡相关肿瘤和疾病有可能提供治疗的又一新靶点,从而为基因治疗提供新的途径。1.1 Caspases 的生物学特性 Caspases 最初表达为蛋白酶的形式,基本结构包括:N 端结构域——参与酶功能激活调节及大、小亚基 ——提供与底物结构及催化所需的氨基酸。Caspases 可专一、高效地特异性水解一系列的蛋白底物,并导致蛋白质功能丧失或改变[2]。Caspases 按功能分为启动子 Caspases 即 Caspases-2、Caspases-8、Caspases-9、Caspases-10 和效应子 Caspases,即 Caspases-3、Caspases-6、Caspases-7。效应子被启动激活,执行最终的凋亡效应,Caspases-3(CPP32)是最重要的细胞凋亡执行者之一[3]。而启动子Caspases 则被特定的结合蛋白、其他 Caspases 及本身激活[4]。这些结合蛋白质将凋亡信号和 Caspases 联系起来,决定 2 种基本凋亡途径:线粒体途径和死亡受体途径。最近报道的第 3 条途径是小鼠体内的 Caspases-12 介导内质因特异性凋亡[5]。1.2 Caspases 与调控基因1.2.1 p53 基因 p53 基因作为一种转录因子能促进或抑制很多与细胞周期及凋亡相关基因的表达(如 p21 和 Bax 等)。因此,p53 可通过直接或间接调节凋亡通路中多个关键因子而调控凋亡。Burns[6]的研究发现人肿瘤细胞过表达p53 能诱导该细胞凋亡,而特异性抑制剂分别抑制了 Caspases-8 及 Caspases-9后均能抑制这种 p53 依赖的凋亡。Fuchs 等发现放射损伤引起的小鼠胸腺细胞凋亡时,p53 依赖于 Caspases-3 的活化。但 p53 亦能抑制昆虫、线虫、哺乳动物细胞的凋亡,p53 阻断细胞凋亡机制在于与 Caspases 家族成员(包括Caspases-1、Caspases-2、Caspases-3 、Caspases-4)形成 p53-Caspases 复合体,从而抑制 Caspases 催化活性。1.2.2 Bcl-2 家族 Bcl-2 家族迄今为止发现的 Bcl-2 家族同源蛋白不少于 15 种,均含有 1 种以上 Bcl-2 家族共同源序列(BH1-BH4)。按结构功能不同分为前凋亡蛋白(preapoptotic protein)和抗凋亡蛋白(anti apoptotic protein)。Bcl-2 或其他抗凋亡蛋白过表达使许多本可致 PT 孔(permeability transition pore,PTP)开放,细胞色素 C 及凋亡诱导因子(apoptosis inducing factor
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