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肠道微生态失衡,刺激肠道肿瘤发展.doc

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肠道微生态失衡 刺激肠道肿瘤发展.doc
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肠道微生态失衡,刺激肠道肿瘤发展医学界 2014-05-20 发表评论 分享近年来大肠肿瘤发病率明显升高。在大肠肿瘤发生发展过程中,肠道微生态改变发挥着重要作用。肠道菌群与肠黏膜长期直接接触,直接影响肠道内环境的稳态。1990 年mareel 将微生态学的概念引入肿瘤研究中,提出肿瘤一宿主生态系统的概念。现就肠道微生态失衡与大肠肿瘤发生的研究进展进行综述。一、肠道微生态概述人类肠道内存在近 1014 微生物。这些微生物和上皮细胞等生物成分、食源性非生物成分以及消化液共同组成了肠道微生态系统。健康人群肠道微生态系统内的菌群以厌氧菌为主,90%以上属厚壁菌门及拟杆菌门,少数为变性菌门、梭菌门及放线菌门等。不同菌群相互约,维持肠道微生态系统的稳态,共同参与宿主正常的消化、代谢及能量转化过程,还可调节宿主肠黏膜屏障防御功能,参与血管形成及肠道细胞成熟过程中的基因表达。二、肠道微生态失衡及表现肠道微生态失衡包括菌群失衡和易位。前者是指肠道原籍菌发生改变,益生菌总数减少,出现益生菌与致病菌比例明显改变。易位可分为横向转移和纵向转移两类:横向转移是指细菌由原定位处向周围转移,如下消化道菌向上消化逋转移,结肠荫向小肠转移,引起小肠污染综合征;纵向转移是指细菌由原位向肠黏膜深层乃至全身转移。导致肠道微生态失衡的可能因素包括宿主生活方式改变、免疫缺陷、饮食结构改变、肠道感染或服用抗菌药物等。如高脂饮食或西方饮食结构可能引起宿主肠道菌群构成改变,从而引起肠道微生态失衡。肠道微生态失衡发生后,宿主可能出现多种疾病,如肥胖、免疫性疾病或大肠肿瘤等。三、肠道微生态失衡与大肠肿瘤大肠中肠道菌群密度(约 10/ml)远远高于小肠(约 102/ml),且大肠发生肿瘤的风险约为小肠的 12 倍,遂有学者提出大肠肿瘤可能为菌群相关性疾病。肠道微生态变化可引起生理性炎症,若炎症持续存在,则可能导致肿瘤发生;肠道微生态系统组成及代谢产物不同,可通过参与调控肠上皮细胞增殖与分化、抑制病原微生物过度增殖及刺激肠道免疫系统等,发挥促进或抑制肿瘤形成的作用。1、肠道微生态系统的存在是大肠肿瘤发生的必要条件:Tong 等发现,无菌条件下饲养的大鼠仅 20%可被化学方法诱导产生大肠肿瘤,而普通条件下饲养的大鼠诱导发生大肠肿瘤的概率高达 93%。有研究者利用抑癌基因〔T 细胞受体( TCR)基因和 p53 基因〕敲除的小鼠作为结肠癌动物模型,白小鼠 7 周龄开始分别给予正常饲养和无菌处理,当小鼠4 个月龄时观察到 70%正常饲养的小鼠结肠存在肠息肉,而无菌处理的小鼠未发现明显息肉,进一步分析可能的原因是无菌小鼠不能诱发与结肠癌相关的肠道炎症。近来研究显示,无论是自发或是化学诱导,无菌饲养条件下肠道肿瘤的发生率均较低。在化学诱导的结肠炎相关肠癌模型及 Apcmin/+小鼠(可自发形成肠道多发腺瘤)模型中,无菌小鼠的肿瘤相关基因突变频率也低于正常条件下饲养的小鼠。以上研究均显示大肠肿瘤的发生需存在肠道微生态背景。2、肠道微生态系统组成变化与大肠肿瘤密切相关:Gueimonde 等的研究显示,大肠癌患者结肠黏膜中长双歧杆菌及两歧双歧朴菌含量较憩室炎和炎症性肠病患者明显降低。与无腺瘤性息肉患者相比,腺瘤性息肉患者肠道微生态中拟杆菌比例相对降低,而变形菌比例相对较高,基因检测显示梭菌属的 Dorea 菌属、柔嫩梭菌属及志贺菌属比例升高,而拟杆菌属和粪球菌属比例降低。大肠肿瘤患者其粪便菌群中长双歧杆菌、梭状梭菌等比例也明显低于正常人群。大肠肿瘤患者肠道菌群组成较正常人群明显改变。3、大肠肿瘤发生相关因素可导致肠道微生态变化:(1)老龄及应用非甾体消炎药:相比于年轻人群,老龄人群肠道微生态内细菌总量明显降低,产丁酸细菌比例下降;而应用 NSAIDS 的老龄人群细菌总量明显升高,但乳酸菌比例下降。(2 )高脂低纤维饮食:高脂饮食人群粪便中产丁酸细菌及乳酸杆菌比例均明显降低,而具有 7α-脱羟基酶作用的厌氧菌比例则明显升高,使肠道中能抑制肿瘤细胞增殖的丁酸含量降低,而致肿瘤形成的脱氧胆酸或石胆酸含量升高。低纤维饮食的进展型大肠腺瘤患者粪便菌群及成分构成与正常人群相比,产丁酸细菌比例降低,短链脂肪酸含量也相应降低。以上肠道微生态的改变,如肠道内起保护性作用的丁酸类物质及益生菌减少,可能会增加大肠肿瘤发生几率。4、大肠肿瘤发生机制:(1 )直接损伤 DNA:某种带有 “pks”基因岛的肠致病性大肠杆菌可编码聚酮肽基因毒素“Colibactin”,导致宿主肠上皮细胞内 DNA 错配修复蛋白表达下调,直接导致 DNA 损伤,从而引发肿瘤。粪肠球菌可诱导肠上皮细胞异倍体突变,使IL-10 小鼠出现侵袭性结肠炎;使用活性氧和活性氮类( RONS)抑制剂可预防异倍体突变的发生,表明此类细菌可通过产生 RONS 造
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