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免疫学原理 (2).doc

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固有免疫显示三个特点:①产生于系统发育的早期和出现在宿主抗感染应答的初始阶段;②以抗原非特异性方式识别和清除各种病原体;③发生于所有个体和所有的时间段,在抗原入侵前已经存在。显然,这些特点是与免疫系统执行其最基本的功能即抗感染联系在一起的。但是抗感染并不是固有免疫的全部内容。首先,固有免疫除了识别入侵的病原体,还参与区分和清除体内多种“有害”成分,包括代谢产物、凋亡细胞以及发生了变化的自身(altered self)。其次,除了感染,机体的多种与免疫应答有关的生理和病理过程,也有固有免疫的参与。例如机体可启动 NK 细胞等天然机制杀伤肿瘤细胞、预存抗体可诱导不同血型红细胞间的凝集反应和引发移植物超急排斥,以及由 M(p 及 NK 细胞启动的异种移植物延缓性排斥等。自身免疫病中因自身一非己识别及免疫调节混乱引起的炎症反应也涉及固有免疫。显然,这些常见的免疫应答与感染并无直接联系。基于感染免疫本书中已有专章论述,此处侧重固有免疫的免疫生物学特点,及其在免疫应答中的地位和意义。第一章提到,机体对非己成分和外来抗原的应答,包含循序渐进的三个阶段。首先出现一个快速的应答,由免疫系统一些现存的效应分子与抗原起反应。然后进入早期诱导性应答,在抗原的启动下,各种参与炎症反应的细胞被激活而行使对感染物的清除。最后,出现由淋巴细胞介导的适应性免疫应答。前两个时相属于固有免疫。固有免疫能启动快速应答这一特点表明,其中的分子和细胞也能有效地分辨自身和非己。第一节 固有免疫对抗原的识别一、病原体相关分子模式1.病原体抗原具有的特点病毒、支原体、细菌、真菌、原虫等各种病源微生物和寄生虫进人体内,属于进化距离很远的外来成分感染,人体应答通常快而强烈。但是另一方面,进化距离远的低等生物显示的抗原结构相对简单,因而,固有免疫所需要应对的非己成分也较为单一。在这种情况下,人和高等动物的不同个体以及同一个体在不同时期,往往可借助大致相同的方式,对同一类病原体发生有效的免疫应答。2.病原体相关分子模式病原体显示的抗原,统称为病原体相关分子模式(PAMP)。以模式(pattern)相称,意味着其组成成分相对单一,易于纳入为数不多的结构范畴;以模式相称,还因为这些抗原有其共性,为各种病原体所共有。其实,模式一词还提示另一层含义,即固有免疫识别的病原体结构,往往是病原体赖以生存,因而变化较少的主要部分,如病毒的双链 RNA 和细菌的脂多糖,对此,病原体很难产生突变而逃脱固有免疫的作用。正是这样一些重要成分,构成了 PAMP。PAMP 主要包括两类:①以糖类和脂类为主的细菌胞壁成分。如脂多糖、肽聚糖、脂磷壁酸、甘露糖、类脂、脂阿拉伯甘露聚糖、脂蛋白和鞭毛素等。其中最为常见且具有代表性的是:革兰阴性菌产生的脂多糖(1iposachride,LPS) ;革兰阳性菌产生的肽聚糖(proteoglycan);分枝杆菌产生的糖脂(glicolipid) 和酵母菌产生的甘露糖。② 病毒产物及细菌胞核成分,如非甲基化寡核苷酸 CpG DNA、单链 RNA、双链RNA。需要指出的是,上述 PAMP 可以表达在病原体表面或游离于免疫细胞之外,也可以出现在免疫细胞的胞质溶胶,以及溶胶中各种携带病原体的胞内区室(intracellular compartment),如内体和吞噬溶酶体。3.脂多糖脂多糖是 PAMP 的一个代表。对脂多糖的识别在固有免疫中有特殊的地位。首先,脂多糖为革兰阴性菌的胞壁成分(图 7—1A),免疫刺激作用最强,全身感染会引起内毒素休克(endotoxin shock)。这一致命的综合征是全身细菌感染后大量细胞因子特别是TNF-a 的分泌所引起,可导致脑、心、肾、肝等要害器官的衰竭,因而 LPS 又称内毒素。不仅如此,LPS 是固有免疫信号转导研究的突破口之一,由此发现了相应的受体 TLR4(详后),及一些当初未知的炎症基因信号转导和激活力‘ 式,开拓了研究固有免疫识别的新局面。稍加注意不难发现,PAMP 很少包括蛋白质。这符合逻辑,因为识别蛋白质抗原的主要是活跃于适应性免疫的淋巴细胞。于是,机体对非己成分的免疫应答落人两个范畴,各自针对病原体相对单一的非蛋白质抗原与较为复杂的蛋白质抗原,并以从简到繁不同的方式逐一实施应答,形成相互有别的反应格局。这正是我们面临的两种免疫:固有免图 7-1 PAMP 主要成分脂多糖(A)和肽聚糖(B)的结构Mur(Mur Nac):乙酰胞壁酸;Glc(GIc Nac):乙酰葡糖胺。箭头为溶菌酶作用点。二、体液中的模式识别分子病原体表达的 PAMP,由循环中的模式识别分子和参与固有免疫的细胞模式识别受体所识别。模式识别分子(pattern —recognition molecule.PRM)又称为模式识别受体的游离形式,在识别抗原应功能,参与
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