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心肌干细胞治疗心衰:新方向、新征途.doc

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心肌干细胞治疗心衰:新方向、新征途.doc
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1心肌干细胞治疗心衰:新方向、新征途04 口腔 楊靜文 張偉生 餘婧婷 徐赫 楊雪摘要:随着研究的不断推进,心肌干 细胞的存在从不断的质 疑声中走出来。各方面的 实验结果否认了长期以来人们的一致认为:出生后人心肌细胞的增殖和分化就会停止,由于 发生凋亡和坏死,心肌细胞会不断的减少。心力衰竭发生主要原因是心肌 发生大面积梗死或高血压导致的外周阻力升高,当原有的心肌收缩力不足以维持全身的血液供 应时,心肌 细胞就只能通过代偿性的肥大来补偿所需收缩效应,若代 偿作用不足弥 补所需,病情就会 进一步发展为失代偿,导致心力衰竭。由于成体心肌中具有分裂分化能力的心肌干 细胞的存在,通过增加心肌数量来发挥心肌代偿作用成为可能, 这一发现为心力衰竭的治 疗提供新的方向,但同 时也面临新的挑战。关键词:心肌干细胞,CSC,心力衰竭,心肌干细胞移植从上世纪七十年代开始,人们普遍认为心脏是一个不可更新的器官。心肌细胞的数量在出生后就不会再增多,只会随着损伤、衰老和死亡而不断地减少。这一观点从上世纪七十年代开始一直成为人们的主流观点,并指导人们进行基础和临床研究。然而最近的研究否定了这一观点。心肌中存在一种心肌干细胞(cardiac stem cells, CSCs),它具有分裂和分化能力,能补充丢失的心肌细胞,从而使心肌保持一定的再生能力。由此我们可以想象,只要我们分离出了这种心肌干细胞,我们就可以将它导入发生心力衰竭的心脏,从而加强心脏收缩力,逆转心肌重构。这可能是未来治疗心力衰竭的一种全新但却十分有效的方法。1. 成体心脏中存在心肌干细胞心肌中可能存在一种心肌干细胞,并且这种干细胞能分化为心脏中包括心肌细胞在内的各类细胞。Federico 等[1] 的临床实验证实:当将女性的心脏移植到男性身上时,在移植的心脏中可以找到带有 Y 染色体的受者的心肌细胞。这一结果表明,有一部分受者的细胞进入了移植的心脏心肌内,并且成功分化成了心肌细胞,这部分具有分化成心肌细胞能力的受者细胞可能就是心肌干细胞,它可能经过循环系统进入了移植心脏中。尽管如此,对于心肌干细胞的切确来源,目前仍然没有定论。甚至有研究反对这一观点:Arben 等[2]的研究指出:这一现象的出现并不是由循环系统的细胞进入移植心脏并分化为心肌细胞而出现的,而是由于收受者细胞与移植心脏的心肌细胞发生融合而出现的假象。不过最新的实验研究结果[3]支持骨髓源性细胞是心肌干细胞的最终来源。心肌干细胞存在于特定的微龛中,正常生理情况下,一部分细胞脱离微龛,进行迁移、生长和分化,从而补充因凋亡、衰老和死亡而减少的细胞,从而维持心脏功能的完整性。但是,在心肌梗死等病理情况下,心肌干细胞的分化过程将被扰乱,从而使心肌数目发生功能上的不足并最终导致心肌肥大以至心力衰竭。在此之前,心肌干细胞的激活有一定的缓冲能力,从而使坏死组织得到修复,心功能得到加强[4]。2. 心肌细胞更新的特点心肌干细胞是一种多能干细胞,它可以分化为心肌细胞、平滑肌细胞和血管内皮细胞[5]等。在分化过程中,要经历干细胞、祖细胞、前体细胞和周期扩增细胞四个不同的阶段。在分化的不同阶段,它们会选择性的表达表面标志分子,不同的分化细胞类型有不同的标志分子,并有不同的分化方向,据此可以将干细胞进行分类,但目前人们对这些标志物本质和功能的理解还不是很清楚。人体在正常生理条件下,由于心肌干细胞的存在,心肌细胞时时刻刻都在进行着自我更新。根据计算[6]得知,人体心肌细胞全部更新一遍的时间约为 4.5 年,假如人的寿命以280 年来计算,那么在人的一生中,全部心肌细胞要经历 18 次的更新。这个观点与以前的心肌细胞是终生细胞,永不更新的观点截然相反。由此可见,正常人体的心肌细胞数目始终处在一个丢失与再生的动态平衡中,如果这个平衡被打破,即心肌细胞的再生不足以补充因死亡或凋亡而丧失的细胞,心肌细胞的总数目就会进行性的减少。当这种情况出现的时候,心脏为了维持正常的收缩力和心功能,代偿机制就会促使剩余的心肌细胞发生肥大,从而导致了心肌重构。在人体中,细胞的分裂受到端粒酶的影响。随着细胞分裂的进行,人体细胞中端粒酶的活性逐渐降低,染色体端粒的长度也相应的缩短。当端粒缩短到一定长度以下时,细胞的分裂就无法继续进行下去,也就是达到了 Hayflick 界限。人体的心肌干细胞并不具有完全的端粒酶活性,在其复制的过程中,端粒酶的活性也会不断的降低。于是,心肌梗死一方面可以诱导心肌干细胞分化,出现心肌细胞的大量再生现象,另一方面由于端粒酶的活性会随之下降,或者端粒结合蛋白的改变引起端粒的改变[7,8],心肌细胞的再生能力将会削弱。从一定意义上说,心肌梗死导致了心肌细胞的大量增生,这种增生消耗了心肌细胞再生的储备能力。随着心肌细胞再生能力的减弱,衰老的细胞,低收缩力的细胞以及肥
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