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变更生产工艺申报资料.doc

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原料药生产工艺变更研究信息汇总一、 品种概述1、 同品种上市背景信息,包括品种国内外上市情况,国家标准和国内外药典收载情况。2、 申报品种获准上市的信息,包括品准文号、批准时间、执行标准、有效期,以及最近一次再注册的情况等内容。3、 简述变更事项简述变更事项,若非首次申报且未被批准,应简述未获批准的原因。如在工艺变更的同时有关联变更,应说明关联变更的情况。二、 立题合理性根据同品准上市背景信息及本品种最新的研究进展,对化合物的立题合理性进行自我评价。如:该原料药已在国内外上市多年,并已收载入欧美主流国家药典,安全有效性明确。三、 变更内容及变更理由1、 变更内容和变更原因以文字描述及反应方程式形式给出变更钱生产工艺和变更后生产过程。例:变更前的生产工艺:以***为起始原料*****变更后的生产工艺:*****变更前工艺 变更后工艺 主要变化及原因步骤 1步骤 22、 关联变更详细说明关联变更的情况,对于同时存在多个变更事项的情况,原料药生产工艺变更皆应视为主要变更。例:本次变更生产工艺的同时对本品的质量标准进行了相应的变更,具体变更内容如下**四、 变更研究1、 变更的合理性评价和风险分析2、 变更研究针对变更的事项(工艺路线变更、物料变更、工艺参数变更等)提供相应的变更研究综述资料,如果某项内容未变更可在相应的栏目下说明不适应,如果整个工艺路线变更应提供以下全部研究内容。2.1 物料控制(起始原料)如果涉及起始原料的变更或工艺路线的变更,应列出关键起始原料来源、执行内控标准的主要项目和限度,并根据起始原料的具体情况提供生产工艺等必要的信息。2.2 关键工艺参数和关键中间体的研究与控制如果涉及工艺参数的变更或工艺路线发生变更,需要列出关键步骤与关键工艺参数控制范围,并提供详细的工艺参数界定的研究资料,如果涉及中间体质控的变更,应列出相关中间体的内控标准。例:明确变更后各步反应的关键工艺参数和主要中间体的质控指标,并对***等关键步骤及关键工艺参数(如反应时间、反应温度、物料比例、溶液的pH 值等)进行了界定研究。各关键工艺参数的范围如下:工艺参数的确定详细研究如下:中间体的内控标准如下:2.3 工艺验证简述对变更所涉及的生产工艺进行的工艺验证内容及结果。例:说明验证批次样品的批号、批量、验证地点、验证时间等信息,提供变更后现行工艺详细的操作过程和工艺流程图;提供了工艺验证方案和验证报告,编号如下:其中对**、***、**等步反应的***、****等工艺参数进行了验证,结果显示****,针对 ***的变更进行了****、****等研究,结果显示***等未发生变更。2.4 结构确证根据相应的指导原则,针对变更的情况简述必要的结构确证研究。例:本次变更后的工艺采用了全新的合成路线,对变更后的样品进行了结构确证,****,且变更工艺未引起产品结构的变化。2.5 质量标准说明企业原执行标准和本次拟定的新标准,此次有无因生产工艺变更所导致的关联变更项目。说明该品种国内外药典收载情况,以文字或列表方式对原执行标准、现行版中国药典以及国外主流药典进行比较,对原执行标准/拟定标准是否符合现行技术要求进行评价,如不符合现行要求应进行系统的方法学研究和修订。1)方法学研究和验证根据工艺变更及拟定的质量标准的变更情况对变更的项目进行相应的方法学研究和验证,重点对有关物质、残留溶剂、含量等项目的检测方法的适应性进行分析,决定是否需要进行方法学验证,应对进行的验证工作能否支持检测方法的可行性进行自我评价。杂质分析:杂质谱分析。其他重点研究项目包括酸碱度、溶液的澄清度与颜色、残留溶剂、含量测定等。2)质量对比研究根据变更的具体情况,选择适当的项目与变更前的原料药进行质量比较研究,重点证明生产工艺的变更并未引起原料药质量的降低,对变更前后样品的质量变化情况进行评价,重点关注能灵敏反映产品质量变化的项目,如溶液澄清度与颜色、有关物质、残留溶剂等项目,建议以列表的形式体现。例:对比检查新工艺与原工艺各 3 批样品的杂质情况,新工艺样品与原工艺样品相比,杂质明显下降,且未见有新增未知杂质。3、 批检验报告提供三个连续批次的检验报告,应提供样品的生产时间、地点、批量等信息,并给出变更前三批样品的数据资料,对关键指标列表对比。4、 稳定性对比研究根据变更对质量的影响程度及化合物的稳定性,一般应对 3 批变更后样品进行 6 个月加速及长期留样考察,以文字或列表的方式与变更前的样品的稳定性数据(如方法学适用)进行比较,对关键项目,如有关物质,应列出具体检测数据,比较其变化趋势,根据已上市产品的保持条件和有效期,以及与变更前样品的对比研究和有效期来评价采用变更后工艺生产样品的贮存等有效期的合理性。
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