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无菌药品GMP检查指南 2015.doc

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无菌药品 GMP检查指南2015年10月编号:2 / 29目 录一、 目的 .3二、 适用范围及检查依据 .3三、 无菌药品生产工艺概述………………………………………………………………………………………………3四、 检查要点 .6(一) 质量管理系统 6(二) 厂房、设施及设备系统 9(三) 物料系统 15(四) 生产系统 18(五) 包装和贴签系统 24(六) 实验室控制系统 26五、 参考文献 .29编号:3 / 29、、 目的本指南的主要目的是为检查员 在实施无菌药品生产企业检查时提供指导。检查组应参照本指南的要求检查无菌 药品生产质量管理情况,评价企业无菌保证的能力,以确定企业是否符合《药 品生 产质量管理规范(2010年修订)》(以下简称GMP)的要求。、、 适用范围及检查依据本指南适用于无菌药品的GMP检查,包括无菌制剂生产全过程和无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药,通常包括大容量注射剂、小容量注射 剂、粉针剂、冻干粉针剂 、眼用制剂、耳用制剂、埋植剂、供雾 化器用的液体制剂 、冲洗剂、外用制剂、无菌原料 药等。无菌药品按生产工艺可分为两类:采用最终灭菌工 艺的为最终灭菌产品;部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产 品。本指南适用于 对上述不同生产工艺及不同类型的无菌药品的检查。检查过程中,检查员应依据《药品生产质量管理规范(2010年修订)》及其附录来确定检查缺陷所涉及的条款。、、 无菌药品生产工艺概述无菌药品按生产工艺可分为最终灭菌产品和非最终灭菌产品两类,部分或全部工序采用无菌生产工艺的为 非最终灭菌产品。无菌 药品、直接接触药品的包装材料应尽可能采用热力灭菌方式 进行最终灭菌。采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的,通常标准灭菌时间F0 值应 当大于8分钟,流通蒸汽 处理不属于最终灭菌。最终灭菌产品中的微生物存活概率(即无菌保证水平,SAL )不得高于 10-6。(、) 最终灭菌工艺产品的无菌保证水平不能仅依赖最终灭菌。灭菌工艺必须与产品注册批准要求相一致,且应当经过验证 。最终灭菌工艺通常将产品在洁净度级别较高洁净区(不得低于C级)进行灌编号:4 / 29装和密封,以降低产品的微生物和微粒污染。最 终灭菌前的所有工序应尽可能降低产品微生物污染水平,从而降低灭菌工艺的风险。灭菌方法通常包括湿热灭菌法、干热灭菌法、 辐射灭菌法、气体 灭菌法。1、湿热灭菌法本法系指将物品置于灭菌柜内利用高压饱和蒸汽、过热水喷淋等手段使微生物菌体中的蛋白质、核酸 发生变性而杀灭微生物的方法。该法是热力灭菌中最有效、应 用最广泛的灭菌方法。药品、容器、培养基、胶塞以及其他遇高温和潮湿不发生变化或损坏的物品,均可采用本法 灭菌。流通蒸汽不能有效杀灭细菌孢子,不属于最终灭菌。湿热灭菌法包括过度杀灭法、残存概率法。(1)过度杀灭法:①通常用于热稳 定的产品或物品;②无论待灭菌的 产品或物品中 实际微生物的污染水平和耐 热性如何,均能最大程度确保无菌保证水平,必要 时, 应当监控热原或 细菌内毒素; ③待灭菌的产 品或物品需要高温和 /或长时间的处理。(2)残存概率法:①需要研究确定产品或物品中微生物 污染水平和耐 热性;②能杀灭微生物,但不破坏产品;③需对灭菌前 产品的微生物 污染水平进行日常监控,了解产品及环境监测样品中微生物的耐热性。无论采用何种灭菌参数,都必须证明其灭菌工艺和监控措施足以确保被灭菌产品或物品的无菌保证水平。2、干热灭菌法本法系指将物品置于干热灭菌柜、隧道烘箱等设备中,利用干热空气达到杀灭微生物或去除热原物质的方法。适用于耐高温但不宜用湿热灭菌法灭菌的物品,如玻璃器具、金属容器等均可采用本法灭菌。干热灭菌前,一般无需检测物品的微生物污染水平。干热灭菌条件一般为160~170℃×120分钟、170~180℃×60分钟或250℃×45分钟以上,也可采用其他灭编号:5 / 29菌参数,但均应保证被灭菌物品的无菌保证水平。某些干热灭菌条件可除去热原物质,但必须经过验证确认。3、辐射灭菌法本法系指将物品置于适宜放射源辐射的γ射线或适宜的 电子加速器发生的电子束中进行电离辐射而达到杀灭微生物的方法。本法最常用的为 60Co -γ射线辐 射灭菌。容器、生 产辅助用品、不受辐射破坏的原料药及成品等均可用本法灭菌。γ射线辐射灭菌所控制的参数主要是 辐射剂量(指灭 菌物品的吸收剂量)。该剂量的制定应考虑灭菌物品的适应性及可能污染的微生物污染水平及最强抗辐射力,应验证 所使用的剂量不影响被 灭菌物品的安全性、有效性及稳定性。常用的辐射灭菌吸收剂量为25kGy。 对最终产品、原料药应尽可能采用低辐射剂量灭菌。灭菌前,应对 被灭菌物品微生物 污染的数量和抗 辐射强度进行测定,以 评价灭菌过程赋予该灭菌物品的无菌保证水平。对于已设定的剂量,应定期审核,以验证其有效性。辐射灭菌时,应采用适当的化学或物理方法对灭菌物品吸收的辐射剂量进行监控,以充分证实灭菌物品吸收的 剂量在规定的限度内。如采用与灭菌物品一起被辐射的放射性剂量计, 剂量计要置于规定的部位。在初安装时剂量计应用标准源进行校正,并定期进行再校正。 60Co-γ射线辐 射灭菌法常用的生物指示 剂为短小芽孢杆菌 孢子。4、气体灭菌法本法系指用化学消毒剂形成的气体杀灭微生物的方法。常用的化学消毒剂有环氧乙烷、气 态过氧化氢 、甲醛等,本法适用于在气体中稳定的物品灭菌。采用气体灭菌法时,应注意灭菌气体的可燃可爆性、致畸性和残留毒性。本法中最常用的气体是环氧乙烷,一般与80%~90%的惰性气体混合使用,在充有灭菌气体的高压腔室内进行。该法可用于塑料制品等不能采用热力灭菌的物品灭菌。含 氯的物品及能吸附 环氧乙烷的物品则不宜使用本法灭菌。采用环氧乙烷灭菌时, 灭菌柜内的温度、湿度、 灭菌气体浓度、 灭菌时间是影响灭菌效果的重要因素。灭菌条件应予验证。(、) 无菌生产工艺编号:6 / 29采用无菌生产工艺生产的产品比最终灭菌工艺生产的产品微生物污染风险高,影响因素多。在无菌灌装工艺中,产品、直接接触药品的包装材料分别灭菌后,在A级洁净区下灌装或分装,以降低微生物污染的风险。对已灭菌药品、直接接触药品的包装材料的任何操作都存在微生物污染的风险。传统的无菌生产工艺中,特别是在操作人员进入灌装线的A级洁净区时,人是主要的污染源。除了在关 键 操作区域有常规操作人员干预外,还涉及对无菌产品、直接接触药品的包装材料 进行手工操作。目前,已越来越多企 业采用更先进的无菌生产技术,如限制进 入屏障系 统(RABS)和吹灌封技术(BFS ),其先进的设计可以减少人员对无菌灌装关 键操作区域的干预;隔离操作器可把无菌灌装和外部环境完全分隔,最大限度减低人员对关键操作区域的影响。检查无菌药品时,应重点关注对产品有最大污染风险的系统和区域以及需要严格控制的工艺参数。例如,一家企业有数条无菌工 艺生产线, 应重点关注在A级洁净区需要最多手工操作的生产线。如果一家企 业有多个最终灭菌产品,应重点关注对热敏感并采用残存概率法灭菌的产品。、、 检查要点(、) 质量管理系统1、企业应 当建立药品质量管理体系,运用质量风险 管理的方法对质量风险进行评估、控制、沟通、审核,最大限度地降低药品生产过程中的污染、交叉污染以及混淆、差错等风险,对于无菌药品而言, 应重点关注控制微生物 污染的措施。对质量管理系统的检查分为两个部分:(1)检查企业质 量管理部门是否履行了质量管理体系规定的相关职责,并确保质量管理体系有效运行。(2)检查企业在生 产质量管理过程中收集到的数据,以确定潜在的质量风险。这些数据的全面审核和评估是确保产品无菌的基本要求,因此,每次检查都应关注这些数据及趋势分析报告,评价产品的无菌保证水平。2、质量管理系统的检查应包括但不限于所列出的内容:(1)产品质量回 顾分析报告: ①生产工艺稳 定性评价情况;编号:7 / 29②产品质量趋势 分析。(2)投诉与药品不良反 应监测报告:①投诉与不良反 应监测记录 、评估、调查和处理情况;②必要时采取的 纠正措施;③对相关产品的 处理。(3)退货与召回:①退货记录;②对因产品质 量原因退货 的评估。必要 时进行延伸检查;③当产品存在安全 隐患时 ,是否及 时启动并迅速实施召回程序;④对退货/召回 产品的处理。(4)返工/重新加工及回收:①对返工/重新加工或回收产品的评估、审核和批准情况,但重新加工仅限于无菌原料药;②必要的验证 、额外检验和稳定性考察结果;③偏差和失败 的调查。(5)偏差记录、评估、调查、处理:发生以下情形时,应针对根本原因或可能的原因采取纠正措施和预防措施:①所有无菌检查 阳性结果和培养基模 拟灌装失败;②异常的结果或 趋势;③灭菌工艺、除热原工艺验证或再验证失败;④培养基模拟 灌装、无菌工艺模拟涉及的所有调查; ⑤环境及人员监 控结果超出警戒限度或 纠偏限度;⑥水系统监控 结果超出警戒限度或 纠偏限度;⑦涉及关键设备过 程控制的偏差及 设备故障,如 灭菌柜、冻干机; ⑧产品含量测 定、杂质、不溶性微粒、复溶时间(如适用)的OOS数据;⑨不合格产品(生 产过程 监测和质量控制检测结果判定不合格的)。编号:8 / 29(6)变更控制:①变更控制记录 ;②变更对产品 质量潜在影响 评估、必要的确 认或验证;③变更批准;④上次检查以来关 键设施 设备的变更控制情况,例如:灭菌器、冻干机、除热原设备;⑤无菌生产线 、病毒灭活工艺;⑥纯蒸汽系统 、工艺气体系统;⑦注射用水系统;⑧空气净化系 统;⑨自动化管理系 统。(7)持续稳定性考察:①对重大变更或生 产和包装有重大偏差的 产品,或重新加工、返工或回收的产品进行稳定性考察的情况;②趋势分析以及 发现异常 时必要的延伸检查、评估;③物料和产品的放行: 对 物料和产品进行质量评价的 记录。(8)供应商的评 估和批准:①对供应商的 质量评估;②质量协议;③供应商质量档案。(9)确认与验证 :①关键设施设备 确认方案和 报告;②关键工艺验证 ,如灭菌工艺验证、病毒灭活验证、培养基模拟灌装;③共用设备清 洁验证;④确认和验证 状态的维护 、再验证。(10)委托生产 与委托检验:编号:9 / 29①委托方和受托方签订的 书面合同,双方 责任;②委托方对确保物料和 产 品符合相应的质量标准所采取的措施;③受托方必须 具备的厂房、设备、知识和经验以及人员条件。(11)人员资质 及操作:①生产负责人、质量负责人和质量受权人的资质和经验;②关键岗位,如配制、灭菌、病毒灭活、无菌灌装、无菌检查岗位人员操作的规范性。(、) 厂房、设施及设备系统无菌药品生产厂房、设施和设备能够满足产品无菌保证要求。本系统的检查分由两部分:1、检查、 评估企业是否充分考虑厂房、设施和设备 的设计满足预定的用途;2、评估厂房、设施和设备处于受控状态的信息数据。除检查厂房、设施设备的工艺布局和确认数据外, 检查人员应重点关注厂房、设施及 设备预防性维护、维修状 态(如设备老化引起的 变形、腐 蚀等),特别是设备老化可能引起的或反复发生的异常情况, 设备表面无法或难以清洁的部位、未经确认的可能影响产品质量的关键设备或系统的变更,超出设施设备生产能力的批量变化。(1)厂房基于产品会受到悬浮粒子和微生物污染的风险,洁净区应有适当的设计标准(如工艺布局、气流方向、洁净度级别、不同房间和区域的 压差、温度、相对湿度等)。应评 估厂房设施的设计 和工艺布局情况(如:人物流走向、洁净区设计等),需检查洁净区确认和验证文件以证实符合设计标准。洁净区确认和验证数据一般包括:气流流型试验、高效空气 过滤器(HEPA)完整性测试、气流流速测试、 悬浮粒子、适当的压差梯度、温度和相对湿度等。重点检查 、评估动态生产情况下的气流方式(如烟雾试验),以确 认无菌药品、直接接触药 品的包装材料所暴露环境的单向流和紊流情况。检查应 包括但不限于所列出的内容:①检查日常监测 和维护数据是否能确保空气 净化系 统在设定的参数范围内持续运行(微生物监测检查要点见实验室控制系统);②需特别注意 洁净室内及 洁净室周边厂房设施的施工,因为微生物(如真菌编号:10 / 29的孢子)可能由于墙壁的震动或其它施工作业而被释放,判定该厂房设施在正式生产前是否能够通过适当的措施和手段(如环境监测和培养基模拟灌装试验)恢复到可接受的环境控制水平;③检查生产操作 过程中悬 浮粒子等环境监测的布点位置,确认是否包含了产品、直接接触产品的包装材料暴露的风险最大的位置;④检查日常生 产过程中是否 监控压差及压差梯度、温度、相对湿度;⑤确定连续监测 系统是否有足以引起操作人 员注意的 报警功能;⑥检查如有超出可接受范围内的偏差是否进行调查 ,以 评估对产品的影响和必要的纠正措施;⑦检查关键区域高效空气过滤器的定期检测、再验证情况,包括高效空气过滤器的完整性测试以及风速、气流流型的检查;⑧检查洁净区的清 洁和消毒情况。重点检查无菌产品暴露或未完全密封的高风险区域。应检查消毒剂 的适用性、效力和局限性以及消毒程序的充分性,包括设定的消毒剂的有效期;⑨对于共用厂房和 设备,应评估其更换品种的程序和清洁程序是否能够有效防止不同产品之间的交叉污染。(2)设备无菌药品生产中一般使用以下设备:①生产设备;②直接接触药 品的包装材料和容器具 处理设备(如胶塞清洗机、玻璃器皿除热原设备);③公用系统及其相关 设备 (如注射用水系统及相关 设备、工 艺用气系统)。检查应包括但不限于所列出的内容:①生产设备②无菌生产设备确定直接接触产品的设备(例如:过滤器、输送管路、储罐、胶塞料斗、灌装 线等)和与产品直接接触的包装材料(例如胶塞)在使用前已灭菌并在使用过程中受到保护不会被污染。 设备使用日志或其他相关信息 应记录重大维修及可能增加产编号:11 / 29品受污染风险的其它问题。③轧盖设备(西林瓶)瓶盖是保证西林瓶密封的最终封口组件,西林瓶外的铝盖可保护胶塞免受外部破坏,同时紧压住胶塞使之完全密封。应检查评估 轧盖设备的参数设置(包括卷曲角度、压力等),并建立轧盖设备的预防性维护计 划。④灌装后目检 /自动检查设备应对灌装和密封后的产品通过手动、自动或半自动的方式进行100%的全部检查。手 动或半自动化检查应 指定检查环境并校准光源。半自动检查可使用传送带或旋转目检设备供操作人员进行检查。所有的 传送带及旋转速率等设定的参数应通过验证确定。全自动检测 系统应能对给定的产品进行一项或多项瑕疵的检查,其检查 的瑕疵类型应事先被定 义并制备供挑战性确认瑕疵样品。常规使用前,灌装后目检/自动检查设备确认以及挑战性确认应得到 评估,挑战性确认结果与人工目检操作结果应保持一致。⑤灭菌设备检查应涵盖用于产品、灌装设备、容器等 灭菌设备的安装(IQ )、运行(OQ)及性能确认(PQ )、操作、校准和预防性维护。灭菌设备 包括湿热灭菌柜、干热灭菌柜、干热 隧道烘箱、在线灭菌(SIP)设备和气体灭菌系 统(如:过氧化氢、过氧乙酸)。灭菌 设备检查应包括设备 材质、回 顾设备设计确 认(DQ)中进行描述的技术参数以及是否有适当的测量装置(如温度传感器、压力表等),并确认灭菌设备维护、校准和排水是否正常。DQ应在IQ和OQ之前进行。 应检查设备的预防性维护计划和维护记录,以确保所有主要变更进行评估并验证。还应检查设备的使用日志,如:因循环故障导致的二次灭菌可能显示灭菌设备存在严重问题。二次灭菌 对产品质量的影响应进行风险评估。灭菌设备可以用人工或者电脑控制。对于使用计算机控制系统的应进行评估并确认,如可编辑逻辑控制器(PLC )或者更复杂的数据采集控制系统(SCADA )监管控制。⑥冻干设备由于冻干过程中产品处于半加塞状态,在灌装结束至完全密封前无菌产品是暴露在环境中的。检查应确 认 半加塞产品的转运及装载处于A级层流保护之下。检查时应观察产品的进出箱操作。编号:12 / 29冻干设备的检查还应包括:冻干机灭菌验证、灭菌控制措施、泄露测试、气体过滤器完整性检测、温度和 压力控制器的校准等。⑦隔离操作器检查评估隔离操作器的设计和控制元件,应关注是否能保持产品的有效隔离,如压差、手套完整性以及物料进、出传递时的保护 措施等隔离操作关 键因素。应重点关注严格控制物品进出隔离操作器的传递过程,以及隔离操作器腔室内的清洁和灭菌程序。隔离操作器表面 灭菌主要采用气体灭菌(如:过氧化氢、过氧乙酸),灭菌 验证应证明可以使生物指示 剂达到10 -6的减少量。可用定量测试 分析装置(如近红外)或者化学指示剂(定性测试)去检查通过生物指示剂验证出的最差条件的位置。其他应考虑的因素包括如生物指示剂的放置位置及指示剂接种表面的类型。与产品直接接触的工器具以及隔离器的内表面应进行灭菌确保无微生物污染。⑧限制进入隔离系 统(RABS)RABS系统是一条将操作人 员与产品灌装过程进行有效物理隔离的生 产线。操作人员使用手套箱、半身防 护服在灌装过程中对内部区域进行干预操作。通常情况下,RABS的背景环境要求至少为C级,且操作人 员应 穿着规定的洁净服。有两种形式的RABS,即“开放式的” 和“封闭式的”。“封闭式的”RABS在操作全过程中完全不能打开;“开放式的”RABS一般也处在关闭状态下进行操作,但在某些预先定义的特殊情况下可以打开柜门进行干预操作。如果该系统在灌装过程中经常被打开进行干预操作,则不被认为是RABS系 统 ,因 为它无法再对关键区域进行进出限制。应当使用杀孢子剂对RABS 系统的内表面进行消毒,企 业应建立消毒程序,并持续确保消毒程序的有效性。限制进入隔离系统(RABS )的检查要点包括: 安装前应确认手套箱的手套是无菌的。此外,手套安装后应能够定期消毒和检漏,以尽量降低污染的 风险。 应确认有明确的书面程序,要求对开门干预的操作过程进行记录。所有的干预操作均应在批生产记录中记录,并包括之后的消毒记录等。  RABS系统 的清洁操作应当进行记录。 编号:13 / 29 确认所有直接接触产品的部件,均应在每批产品生产前已进行灭菌。  观察物品转移至RABS内的过程。验证传输系统能够防护无菌表面不被再次污染。  RABS内与 产品不直接接触的表面在每批产品生产前应使用杀孢子剂彻底消毒。整个消毒程序的有效性也应按照计划进行验证,并定期评估。⑨吹灌封技术 (BFS)吹灌封技术(BFS)是一条集容器成型、灌装以及封口在 连续的工序中自动完成的灌装过程。吹灌封技 术(BFS )是通过减少操作人员的干预操作从而降低产品污染的风险。研究表明被 污染的产品数量和微生物污染水平与设备周围的空气洁净度有直接联系。直接接触 药品的包装材料的内表面在容器成型过程之前一直暴露于环境中,在灌装和密封步 骤产品也暴露于环境中。因此,用于生 产非最终灭菌产品的吹灌封设备自身应装有A 级层流保护装置,人员着装应当符合A/B级洁净区的式样,吹灌封设备 至少应当安装在C 级洁净 区环境中。用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应当安装在D 级洁净区环 境中。吹灌封技术(BFS)生产线 及无菌过滤器一般使用在线灭菌。吹灌封技术(BFS)的检查 要点包括: 在无菌产品及材料暴露工序操作时(容器成型和灌装过程),确 认设备的高效过滤器处于正常运行状态并系A级洁净区。 检查与吹灌封技术相关的公共系统(冷却水、加热系统等)已进行了定期监控和预防性维护。  检查用于生产线灭菌的在线灭菌系统。确认灭 菌周期经过验证且冷凝水正确排放。该生产线在生 产和灭菌过程中也应加以维护。  确认进入BFS系统所在区域的人 员经过适当的更衣并受 过相关培训。  如有可能,观察设备的启动过程,以及可能导致污染风险的其他情况。 ⑩反应釜、离心机、干燥机、混合机这类设备一般用于无菌原料药的生产。设备和所有的料液输送管道在使用前必须经过灭菌处理,通常使用在 线灭菌或化学灭菌。应检查在线灭菌系统的验证、循环 控制和常规监控。设备 和所有输送管道应密 闭且整个生产过程中保持无菌。检查 企业如何在生产过 程中确保设备的完整性。若一台设备在生产过程中被编号:14 / 29打开(如添加晶种),应确保敞口操作的环境处于A级层流保护产品不受污染。直接接触药品的包装材料和容器具的处理设备○11a.胶塞清洗机检查过程中应考虑设备确认、胶塞清洗验证和支持数据、设备的预防性维护(包括维护要求和频率)、胶塞清洗用水水 质、胶塞清洗过程监测情况,以及干燥过程所用气体的适用性等。b.去热原设备耐高温物品的去热原设备包括干热灭菌柜和/或去热 原的隧道烘箱。不耐高温的物品,如胶塞的去热原操作可通 过注射用水反复清洗来完成。 公用系统相关的设备○12a.水系统应检查注射用水的生产流程图、制备系统、分配系 统及预防性维护计划。分配系统包括储罐、管路、 阀门、呼吸器等。与水系统相关的监控系统也应进行评估。可同时 参考本指南中物料系 统的水系统部分。b.空调系统:检查维护与保养;评估监测结果。c.工艺用气的相关 设备药品生产过程中与药品接触或与关键设备接触的气体称为工艺用气。用于无菌操作或消毒后操作的气体必须经过除菌过滤器过滤,以确保无菌。 应检查评估除菌过滤器(通常为疏水性的)的完整性测试。工艺用气的制备设备也应进行评估,如预 防性维护的时间表、监 控(如温度、 压力和相 对湿度),并取样检测。可同时参考本指南中物料系统的工艺用气部分。(、) 物料系统无菌药品生产中,每个物料(原辅料、注射用水、直接接触 药品的包装材料)的质量属性均与最终产品的关键质量属性相关。应检查企业生产用物料接收、待验、取样 、检验 、放行、 储存、发放和使用的程序,确认其适用性。取样的要求参见《药品生产质量管理规范(2010年修订)》取样附录。物料系统检查应重点关注无菌和/或无热原的外购物料。无菌产品物料管理系统特别关注的方面包括:编号:15 / 291、水系统在许多无菌产品中注射用水是组成成分。注射用水也被用于设备和胶塞的除热原(或内毒素)和清洁操作。(1)观察和了解制水系 统与分配系统的要素。(2)评估水系统 竣工图,检查泄漏、管道坡度(通过轴测图和坡度角度的检查)、死角、分配系统中非卫生配件等。(3)评估如何建立微生物警戒限度和纠偏限度。(4)评估取样点、程序、频次和所作的检测。(5)检查关键设备预 防性维护和校准程序,包括计划和设备更新程序。(6)检查原始数据,确认上述工作已按照程序完成。(7)检查和观察水系 统常规监测(在线TOC和电导率)。(8)检查化学、微生物和细菌内毒素测试的趋势数据。(9)检查对处于警戒和 纠偏限度或以上结果的调查。2、纯蒸汽纯蒸汽主要用于湿热灭菌和其他工艺,如设备和管道的灭菌,直接与设备或物品表面接触,或者接触到可能影响产品质量的其他物品。纯蒸汽冷凝时要满足注射用水的要求,同时还要 监测不凝气体、过热值、干燥 值等项目。3、工艺用气工艺用气和相关设备的控制可以结合设施和设备系统开展检查。应特别注意工艺用气终端过滤步骤的控制和过滤器完整性测试,包括用于保护产品的惰性气体。4、物料应当尽可能减少物料的微生物污染程度。必要时,物料的质量标准中应当包括微生物限度、细菌内毒素或 热原检查项目。(1)免洗胶塞使用免洗胶塞的制剂生产商,应对胶塞供应商进行严格审计,并在内控质量标准中增加内毒素和可见异物检查项目。编号:16 / 29(2)物料的微生物和细菌内毒素检测评估企业物料管理系统,确定是否建立进行微生物或细菌内毒素测试的标准及标准的合理性。审查检测 数据以确认物料是否符合标准。如果不符合标准,确认是否实施调查确定原因并执行纠正措施。(3)直接接触药 品的包装材料的标准确认直接接触药品的包装材料其物理化学属性对最终产品的无菌性和稳定性至关重要。有些直接接触药品的包装材料看似相似( 颜色和尺寸),但系不同的材料制成或者进行了不同的表面处理,如胶塞硅化和 I型玻璃硫化铵处理。因此。 应检查企业相关的评价程序,以保 证直接接触药品的包装材料始终符合相应的标准。直接接触药品的包装材料配套完整性对无菌产品至关重要,所以还应检查企业是否通过检测核实直接接触药品的包装材料的材质和规格尺寸正确性。(4)直接接触药 品的包装材料完整性容器-密封件的密封不严会导致产品污染。因此,直接接触 药品的包装材料的完整性是保证产品在运输、储存和使用 时保持无菌的关键。 评 价所有无菌产品直接接触药品的包装材料完整性的测试和研究,应至少包括:①检查所有来 货的容器-密封件 组件是否符合标准,包括 规格尺寸。②确认相应的研究工作充分模拟灭菌工艺条件,包括处理和储存中的最差条件。③确认验证测试时 采用了恰当的 样品。比如, 对于最终灭菌产品,选择的测试样品应经过了规定的最多灭菌次数。④测试的灵敏度有 详细说 明。⑤应通过验证证 明容器-密封件完整性,并作为稳定性考察计划一部分(可以无菌测试代替),且应覆盖产品的有效期。(5) 物料传递直接接触产品的包装材料在清洗、灭菌和使用的传递过程中,应遵循最简路线。直接接触产品的包装材料 传递过程中的包装应密封,保存方式应避免二次污染。物料的传递过程必须关注 传递方式以防止二次污染,比如:按规定运转流程编号:17 / 29传递、包装方式及相应的措施、可贮存的时间等。5.中药注射剂的原料中药注射剂主要原料是中药材,所需的原药材应由企业自行采购并加工处理。中药材 质量的优劣直接影响到中 药注射剂的质量,因此对中药材采购、 储存、加工、提取等环节均应进行严 格控制。检查时应主要关注以下方面:(1)中药材采购:中药注射剂应尽可能采用规范化生产的中药材,应明确基原,与注册时保持一致。中药材产地应保持相 对稳 定, 对购进的中药材 应重新编制批号。比如, 购进的不同产地、采收时间、采集部位、 药材等级、 药材外形、规格、包装等的中药材,均应分别编制批号。(2)中药材验收与 检验应由具有符合相应资质的人员负责中药材验收及检验。购进中药材应按《中国药典》进行检验,并增加相 应 的指纹图谱检测项目,以确保中药注射剂使用的中药材质量均一、稳定。(3)中药材储存应按照中药材储存条件进行储存,制定合理的储存期限,以保证中药材质量符合质量标准要求。在库中 药材定期养护,尽量不采取化学方法如药剂熏蒸等进行处理。(4)投料提取中药材应按工艺规程规定的净制方法进行处理,提取用水应采用纯化水。提取、药液 储存、浓缩应在密闭系统中操作。 提取物关 键精制工序精、干、包 洁净级别不得低于D级洁净级别。(5)过程监控企业应监测提取物微生物负荷、细菌内毒素水平并有相应的控制措施。(四) 生产系统无菌药品质量保证的重点在于微生物、细菌内毒素和微粒的污染控制,同时也需要关注混淆和交叉污染。采用基于风险的检查方法,检查无菌药品生产系统时应重点关注无菌保证的充分性、内毒素控制,以及微粒的污染控制水平。编号:18 / 291、现场检查要点采用无菌工艺生产的无菌药品,其无菌保证水平取决于生产操作的整体设计。操作造成的污染风险是评 价无菌生产工艺操作充分性的关键部分。现场检查时应仔细观察以下内容:(1)无菌技术的充分性;(2)洁净室内人 员行为和操作;(3)无菌操作前和过程中人员与物料的移动;(4)无菌生产工 艺的稳定性;(5)消毒操作。具体而言,检查必须包括实时观察高风险的操作,包括但不限于以下内容:(1)灌装线的组 装,特别是难以组装的生产线(如粉针剂灌装线)以及需要多次无菌组装的生产线或者没有在线灭菌的生产线;(2)生产线和房 间的清洁与消毒,应保证所有难以接触的表面已正确清洁和消毒;(3)关键接触表面的保 护措施应保证其灭菌后和整个操作过程的无菌;(4)洁净室内的无菌操作行为,包括设备故障和停机的处理;(5)人员更衣技 术、衣服完整性是否严格执行了相关SOP;(6)人流对环境微生物控制的影响,包括无菌操作间的人员数量及其活动;(7)物流对环境微生物控制的影响,如物料是否未经消毒从低级别洁净区转移至高级别洁净区;(8)灌装操作,特别是干预行为的性质和频次(培养基模拟灌装也应涵盖干预操作),以及装区的整体情况:①相关的突发 事件干预(如操作人 员试图在操作过 程中更换灌装泵);②组装非在线灭 菌的无菌 过滤装置的操作;③冻干工艺中半加塞瓶的处理(转运、贮存、装载)。冻干产品需要注意的是无菌产品小瓶在冻干工艺完成前压塞并不是密封的。无菌产品在灌装、半加塞、转运、装 载冻干机和冻干循 环过程中都暴露在环境中。完整的加塞通常发生在冻干循环完成后的冻干箱内。 这些操作都必须在A级环 境下完成;编号:19 / 29④灭菌前准备 (清洁、包装方式是否能在起到保 护作用的同时,仍允许热力穿透。灭 菌工艺验证应包含确定的装载方式,其中包装方式是装载方式的一部分);⑤环境监测(尽管 监控程序属于 实验室系统,检查时还应该观察实际监控操作,关注取样点的合理性);⑥落塞、压塞、封口操作是否适当,轧盖(铝盖)操作是否在合适级别背景下的A级送风环境中进行。2、生产系统检查中的关键点:(1)人员(更衣、培训、无菌技术)操作人员穿着的衣服及防护设施的类型应与工作区域相适应。应有详细的书面程序描述每个生产区域的更衣要求。凡在洁净区工作的人员(包括清洁工和设备维修工)应定期培训,培 训的内容应包括更衣方法和无菌生产技术(无菌生产工艺),以保证无菌药品的操作符合要求。具体检查以下内容:①对于无菌生 产工艺,确认洁净服(通常包括口罩,头套,防护眼镜,手套,和靴子)是否经过灭菌并且使用无颗粒脱落性材质。保证衣服覆盖所有皮肤,头发和面部毛发。②传入的无菌 洁净服/外衣的接受标准及确认方式。③生产企业是否建立控制区操作人员培训程序,培训内容是否包括更衣方法和洁净区操作规范,对无菌生产工艺的操作人员的培训是否包括无菌生产技术,特别是 组装和操作无菌生 产线的人员。是否按 规定 执行。④是否建立进 入关键区域人 员的确认和再确认相关程序,并按规定执行,如进行无菌灌装操作的人员,必 须参加培养基模拟灌装试验并经过批准。⑤是否建立人员监控程序并按 规定执行,是否 对监控数据进行记录以便于发现不良趋势时采取措施。⑥通过观察无菌生 产操作,评价员工的无菌操作技能。⑦确认培训是否持 续进行。(2)培养基模拟 灌装培养基模拟灌装通常用于验证无菌生产工艺。所有的培养基模拟灌装应尽可能模拟生产操作,应综合考 虑生产线上所有的潜在污染源,包括所有对无菌结编号:20 / 29果有影响的关键操作,及生产中可能出现的各种干预和最差条件。具体检查以下内容:①确认是否有完整的批 记录 、环境监测记录等书面记录支持培养基模拟灌装试验。将 实际观察到的操作和培养基模拟灌装批记录显示的操作进行比较,检查培养基模拟灌装是否代表实际生产操作。培养基模拟灌装试验应包括冻干过程(如有),执行该工序模拟时,不应将产品冷冻。采用无菌生产工艺进行的配制工序,也应包含在模拟灌装试验中。企业如有培养基模拟灌装的影像资料,应审核是否涵盖全过程。②确认培养基模 拟灌装试验 的执行频次是否符合要求。培养基模拟灌装试验的首次验证,每班次应当 连续进行3次合格试验。非首次验证,培养基模 拟灌装试验应按照生产工艺每班次半年进行一次,每次至少一批。每班代表性活动和干预应包括在每半年的培养基模拟灌装程序内。确认完成的培养基模拟灌装试验是否能支持所有生产工艺及所有类型容器的无菌灌装。③确认培养基模 拟灌装容器的数量 应当足以保证评 价的有效性。批量 较小的产品,培养基模拟灌装的数量应当至少等于产品的批量。④确认空气净 化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后,是否重新进行培养基模拟灌装试验。⑤确认模拟灌装数量和培养数量的平衡情况。⑥确认在灌装中和灌装后被丢弃的所有不合格产品都有合理的、明确的理由(如胶塞缺失,铝盖缺失)。⑦确认培养后 发现破裂和泄漏的 产品已调查、计数,所有不合格品都有合适的理由(如是否有明确、合理的原因造成产品不合格)。⑧培养后产品的 检查方法 应经过确认,检验操作人员应是从事微生物检验的专业人员。如果不是专业 人员, 应确认质量部门是否 监督检查,从事 检查的操作人员是否接受过微生物专业人员的相关培训;⑨模拟灌装时间 。编号:21 / 29对于无菌原料药培养基模拟灌装试验而言,欲证明其生产过程可以达到无菌保证水平的要求,必须执行培养基模拟灌装试验,其具体的验证方法如工序起止点、模拟 介质的选择等可以 结合无菌原料药相应的生产特点进行设计。无菌原料药验证批量,应以满足模拟介质或者培养基可以接触到被模拟设备的全部内表面以及足够分装不少于正常生产批量的包装数量为依据设定。实际模拟时还需考虑到介质的溶解性能等因素来确定批次量。(3)除菌过滤 (无菌生产工艺)具体审核以下内容:①确认生产中使用的 过滤 器与验证研究时是一致的;②确认实际操作参数和允许的极值在验证时已覆盖;③确定每个产 品的除菌过滤验证 已完成;④观察过滤器完整性 测试 ,确认按照程序执行;⑤检查任何完整性 测试失 败的调查;⑥检查是否建立 产品除菌 过滤的总时间,以防止微生物穿过过滤器。这个时间限制也可以防止上游微生物负荷量或是内毒素负荷量的增加。如果除菌过滤器多次使用,应该确定其最多使用次数,并有合理解释 。(4)最终灭菌①确认使用何种 类型的灭 菌工艺(残存概率法或过 度杀灭法);②检查代表性 产品最终灭 菌的验证/再验证/或阶段性评价;③对于选定的 产品,确认生产中使用的参数和装载方式与验证的一致性;④确定灭菌循 环如何被记录 、监测和审阅;⑤检查灭菌操作中的偏差或异常数据,这些情况可能表明工艺性能的不一致性。(5)直接接触药 品的包装材料和工艺设备的灭菌和除热原,具体审核以下内容:①直接接触药 品的包装材料、无菌生产中与无菌产品或组件接触设备的灭菌和除热原工艺验证/再验证;②检查企业每个装 载是否符合 验证参数(装载方式,循环参数);③所购买的没有 预灭菌或 预硅化的胶塞可能需要在使用前除 热原和硅化。编号:22 / 29热原可以通过用注射用水反复冲洗去除。验证需要能证明成功降低3个log 值的细菌内毒素。当企业自己进行胶塞硅化操作时, 应验证清洗后的硅油量能符合预定的接受标准;④使用清洁蒸汽 灭菌胶塞。确认用于灭菌的清洁蒸汽是可接受的并且检测过内毒素含量;⑤检查相关操作和 规程,确定企业是否需要再验证灭菌和去热原工艺;⑥检查变更控制程序;⑦确认是否进 行过重复处 理;⑧评价微生物 负荷水平: 评估企业对工艺过程中微生物 负荷的了解(如,外购的直接接触产品的包装材料),并且确认企业是否已充分验证了清洗、干燥和灭菌的间隔时间以及灭菌至使用的间隔时间。取样点(生产线上的位置)的确定和取样方法应基于产品质量风险的评价。(6)冻干工艺具体 检查以下内容:①检查产品冻 干工艺的验证 ;②检查产品是否符合 冻干工 艺关键参数;③检查冻干机 产品装载区和卸 载区日常环境监测情况。对执行装载和卸载的操作人员的监控情况;④观察半加塞小瓶的 转运和装 载入冻干箱的操作,核实这些操作是否在A 级洁净区下进行,是否应用恰当的无菌技术。(7)轧盖(西林瓶密封)①轧盖前的产 品视为处于未完全密封状 态。西林瓶的密封直到轧盖才算完成。②应确认轧盖操作 环境是否符合要求。(根据已 压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、 铝盖的特性等因素,轧盖操作可选择在C 级或D 级背景下的A级送风环境中进行。 A级送风环境应 当至少符合A级区的静态要求)③应观察企业对轧 盖前加塞情况的 检查及相关处理措施,在C级或D级背景下的A级送风环境中进行轧盖的,如加塞检查不合格应予以剔除。(8)灯检编号:23 / 29注射剂产品应100%灯检。灯检缺陷包括:破裂,可 见 异物和其他缺陷。具体应检查以下内容:①确认企业有 书面程序明确定 义了从批产品中需剔除的不合格 产品,以及不合格产品超出预定水平时需采取的措施;②应定义缺陷 产品的种类 。每批产品检查结果应该和建立的纠偏限度比较;③评价预定纠 偏限度的适用性和合理性;④评价企业对 不合格品原因的 调查,包括破裂和可见异物的不合格品;⑤观察灯检过 程;⑥评价灯检书 面程序的充分性;⑦按照建立的程序评价人 员资质确认和再
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