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药物化学6.ppt

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第六章 镇痛药(Analgesics),疼痛是多种疾病的常见症状之一,它是直接作用于身体的伤害性刺激在脑内的对应。剧烈疼痛不仅使患者感觉痛苦,还会引起血压下降,呼吸衰竭,甚至导致休克等严重症状。 镇痛药是指作用于中枢神经系统,选择性地抑制痛觉,但并不影响意识,也不干扰神经冲动传导的药物。,,从植物药中提出的生物碱类; 合成镇痛药; 半合成镇痛药; 内源性多肽。,一、吗啡的分子结构与改造,吗啡的分子结构,立体构象:斜“T”型 1)B环和C环:顺式连接, 几乎垂直; 2)D环和C环:反式,同平面; 3)C环和E环:顺式,几乎垂直。,,,吗啡的结构改进 C3-酚羟基烃基化 C3和C6-OH乙酰化 C6-OH氧化;7,8位双键还原 N上烃基修饰 分子内引入C6~ C14内乙烯桥,,,,,,二、合成镇痛药,吗啡喃类 苯吗喃类 哌啶类 苯丙胺类 氨基四氢萘类 环己烷衍生物,1. 吗啡喃类(Morphinans),第二代激动-拮抗混合型药物 阿片μ受体拮抗剂,阿片κ受体激动剂(拮抗性镇痛药),2.苯吗喃类(Benzomorphans),1.C环开裂,保留小烃基作为C环残基 2.立体构型与吗啡相似 3.镇痛作用增强,,3.哌啶类(Piperidines),4-苯基哌啶类 如:哌替啶(度冷丁)Pethidine,4-苯氨基哌啶类 如:芬太尼 Fentanyl,,发1939年发现,哌替啶的结构改造,反构酯 α-甲基取代物 N-取代基的改变,芬太尼 Fentanyl,阿片μ受体激动剂 短时强效镇痛药。镇痛作用为哌替啶的50倍,吗啡的80倍。,,芬太尼的衍生物,起效快,维持时间短。后者治疗指数高,安全性好,酯键,易被酶水解作用时间短, 无累积性阿片样效应,我国研制的强效镇痛药。 哌啶环-甲基 苯乙基侧链-羟基,盐酸哌替啶的合成,哌替啶的体内代谢,芬太尼的合成,,4. 苯(基)丙胺类(氨基酮类)(Phenyl propylamines),R= 烷基或杂环 α, β= H或CH3 NR’R”=叔胺基或杂环,盐酸美沙酮的合成,美沙酮的体内代谢,,5. 氨基四氢萘类,,阿片样激动/拮抗剂, 滥用潜力小,呼吁抑制副作用弱,6. 环己烷衍生物,,三、内源性的镇痛物质,1973年发现阿片样镇痛药的结合位点 1975年发现了“脑啡肽” (Enkaphalines) 发现的内源性阿片肽至少有15种,长度从5个到33个氨基酸不等。如:内啡肽、强啡呔等。 内源性镇痛物质的发现,为新药研究开辟了新的途径和方法 抗酶解肽和内啡肽降解酶抑制剂,X-衍射法分析证实LE和ME分子中两个甘氨酸之间的β转折形成U型构象,与吗啡构型相仿。,内源性镇痛物质的发现,为新药研究开辟了新的途径和方法 Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Me-Met-NH2 美克法胺 The-D-Ala-Gly-Me-PHe-Met(o)ol FK-33824 均可阻断肽酶,较高镇痛活性,后者脑室注射为吗啡的1000倍,ME的3万倍,且口服有效,抗酶解肽和内啡肽降解酶抑制剂,四、阿片受体模型及构效关系,μ阿片受体模型(三点结合模型),最初的阿片μ受体模型 (三点结合模型),负离子部位,可与镇痛药分子的碱性中心(生理条件下带正电荷)缔合 适合芳环的平坦区,可与镇痛药分子的芳环平面通过范德华力相互作用 受体表面的凹槽刚好与烃基链部分相适应(凸出于平面),构效关系,μ阿片受体激动剂的构效关系 κ阿片受体激动剂的构效关系,五、吗啡的稳定性,1. 吗啡的自动氧化过程 2. 吗啡脱水重排,六、吗啡及其衍生物和合成代用品的体内代谢,吗啡与可待因,吗啡与可待因的体内代谢,镇痛药研究新动向,寻找专属性的κ受体激动剂将是镇痛药研究的一个方向 提高药物对μ受体亚型的选择性 外周阿片受体研究 阻断突触后受体,,本章要点 1.合成镇痛药的主要结构类型 2.吗啡的结构特点、稳定性 3.典型药物的合成、代谢 4.构效关系,C3-酚羟基烃基化,,,返回,C3和C6-OH乙酰化,,返回,C6-OH氧化;7,8位双键还原,,,,,返回,N上烃基修饰,,,,,,,,返回,分子内引入C6~ C14内乙烯桥,,,,返回,反构酯,,返回,强度与吗啡相当起效快、作用短暂。 代谢产物具神经毒,己停用,N-取代基的改变,,,,返回,脑啡肽的结构,Try-Gly-Gly-Phe-Leu 亮氨酸脑啡肽(LE)Try-Gly-Gly-Phe-Met 甲硫氨酸脑啡肽(ME),返回,μ阿片受体激动剂的构效关系,μ阿片受体激动剂的构效关系,一个芳香性结构的疏水性平面; 一个叔胺氮原子的碱性中心; 连接它们两个的乙基链部分突出于环平面的前方。,芳环和碱性N原子是强μ激动剂的必要结构部分; 3-酚羟基使活性显著增强; 叔胺结构对镇痛作用是必需的; N原子上取代基的大小对
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