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药物化学第七版第十四章 药物代谢反应.ppt

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,第十四章 药物代谢反应 drug metabolism,人民卫生出版社,,药物代谢的酶,第Ⅰ相的生物转化,第Ⅱ相的生物转化,药物代谢在药物研究中的作用,第十四章 药物代谢反应 drug metabolism,,第一节 概述 introduction,药物代谢是指在酶的作用下将药物(通常是非极性分子)转变成极性分子,再通过人体的正常系统排出体外,这已成为药理学研究的一个重要组成部分。 当药物进入机体后,一方面药物对机体产生诸多生理作用,即药效和毒性;另一方面,机体也对药物产生作用,即对药物的处置,包括吸收、分布、排泄和代谢。,药物的代谢通常分为两相:第Ⅰ相(phase Ⅰ)生物转化和第Ⅱ相(phase Ⅱ)生物转化。 第Ⅰ相主要是官能团化反应,在酶的催化下对药物分子的进行氧化、还原、水解和羟化等反应,在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团,如羟基、羧基、巯基和氨基等。 第Ⅱ相又称为结合反应,将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分,如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽,经共价键结合,生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。,,第二节 药物代谢的酶 enzymes for drug metabolism,第Ⅰ相生物转化是官能团化反应,是在体内多种酶系的催化下,对药物分子引入新的官能团或改变原有的官能团的过程。参与药物体内Ⅰ相生物转化的酶类主要是氧化-还原酶和水解酶。,药物代谢的酶 enzymes for drug metabolism,,酶的分类,细胞色素P450酶系(cytochrome P450 enzyme system),还原酶系(reductase),过氧化物酶和单加氧酶(peroxidases and other monooxygenases),水解酶(hydrolases),一、细胞色素P450酶系 (cytochrome P450 enzyme system),细胞色素P450酶系(cytochrome P450 enzyme system,CYP450)是主要的药物代谢酶系,在药物代谢、其他化学物质的代谢、去毒性中起到非常重要的作用。 CYP450存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网中,是一组血红蛋白偶联单加氧酶(heme-coupled monooxygenases)。需辅酶NADPH(reduced form of nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯的还原态)和分子氧共同参与,主要进行药物生物转化中的氧化反应(包括失去电子、脱氢反应和氧化反应)。,CYP450主要是通过“活化”分子氧,使其中一个氧原子和有机物分子结合,同时将另一个氧原子还原成水,从而在有机药物的分子中引入氧。,人的不同亚型CYP在药物代谢中的作用,二、还原酶系(reductase),还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应(包括得到电子、加氢反应、脱氧反应)的酶系,通常是使药物结构中的羰基转变成羟基,将含氮化合物还原成胺类,便于进入第Ⅱ相的结合反应而排出体外。 参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化-还原酶系。 具有催化氧化反应和催化还原反应的双重功能,如CYP450酶系; 醛-酮还原酶,这些酶需要NADPH或NADH作为辅酶。 谷胱甘肽氧化还原酶(glutathione oxidoreductase) 醌还原酶,三、过氧化物酶和单加氧酶 (peroxidases and other monooxygenases),过氧化物酶属于血红蛋白,是和CYP450单加氧酶最为类似的一种酶。 这类酶以过氧化物作为氧的来源,在酶的作用下进行电子转移,通常是对杂原子进行氧化(如N-脱烃基化反应)和1,4-二氢吡啶的芳构化。 其他的过氧化物酶还有前列腺素-内过氧化物合成酶、过氧化氢酶及髓过氧化物酶(myeloperoxidase)。,单加氧酶中除了CYP450酶系外,还有黄素单加氧酶(flavin monooxygenase,FMO)和多巴胺β-羟化酶(dopamine β-hydroxylase)。 FMO和CYP450酶系一起共同催化药物分子在体内的氧化,但FMO通常催化含N和S杂原子的氧化,而不发生杂原子的脱烷基化反应。,四、水解酶(hydrolases),水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的水解代谢,这些非特定的水解酶大多存在于血浆、肝、肾和肠中,因此大部分酯和酰胺类药物在这些部位发生水解。然而哺乳类动物的组织中也含有这些水解酶,使药物发生水解代谢。但是药物在肝脏、消化道及血液中更易被水解。 酯水解酶包括酯酶、胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。其他如芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、β-葡萄糖苷酸酶、环氧化物水解酶(epoxide hydrolase)等,它们和
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