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有机化合物构型构像分析.ppt

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有机化合物构型构像分析.ppt
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有机化合物构型构像分析,引言,有机化学的发展要求人们必须在三维空间上了解分子的结构和性能,尤其是与生命过程有关的化学问题。如 1)药物分子的立体构型和受体之间的相互作用, 2)生化反应过程的立体选择性与分子的立体构型之间的关系, 3)各类天然产物的立体构型与它们表现出的生物活性之间的关系。对许多天然产物而言,其生物活性往往只为一种特定的绝对构型所有。,测定绝对构型的方法,化学相关法 NMR谱学方法测定构型构象 旋光光谱(ORD) 法 圆二色谱(CD) 法 CD激发态手征性方法 X-ray 衍射法 -确定绝对构型非常可行的方法,NMR核磁共振方法,化学位移 13C化学位移  取代乙烯的立体化学 取代基的-旁式效应将使-位置的碳原子产生高场位移,me: 顺式比反式 小5 ppm,15.1 ppm,23.7 ppm,,Prostacyclin,,,核磁共振方法,同核偶合常数(邻位偶合),,Ha~Ha偶合,a~a=180 0, 3JHH=8~12 Hz Ha~He偶合,a~a=60 0, 3JHH=1~5 Hz He~He偶合,e~e=60 0, 3JHH=0~4 Hz,Jab0 (90 degree),Jab4-9 (45 degree),NOE (或 ROE),为测NOE,需对样品的1H NMR有准确的指认; NOE的测定有一维和二维图谱; NOE的具体数值除和研究的分子相关外,也和仪器、实验条件等有关,因而准确性和相互可比性不够好; NOE信息的价值与两个相关的磁核跨越的化学键的数目有关。当两核越是跨越了多根化学键还显示NOE时,这越能排除相当多的(构型、构象)可能性,因而提供较重要的立体化学信息。 在应用NOE时,常有某些预定的分子模型,根据NOE的结果可以从中作出明确的抉择。,NOE 或 ROE,NOE最适合应用于刚性分子。在这种情况下,核组之间具有确定的距离。根据NOE可以得到分子的立体化学信息。 若样品为柔性分子,相对于核磁共振的时标,这样的分子在溶液中存在着较快的构象互变,NOE测定的是个平均的结果,因而无法得到具体的构象信息。 变温实验 加入使溶液变稠的物质,使构象转换的速率变低 将样品分子进行化学修饰,以便测得NOE,NMR确定绝对构型方法,发展的原因: 新的手性试剂的出现 高磁场核磁共振谱仪的出现,主要依据:测定R和(或S)手性试剂与底物反应的产物的1H或13C-NMR化学位移数据,根据化学位移差值与模型比较来推定底物手性中心的绝对构型,NMR测定绝对构型分类,基于芳环抗屏蔽效应来确定绝对构型的NMR方法基于位移效应确定绝对构型的NMR方法,NMR法测定有机化合物绝对构型,,Chem. Rev. 2004, 104, 17-117,B为chiral derivatizing agent (CDA),,波谱学杂志,2002,19卷第2期 203-223,与两个手性衍生化试剂作用,NMR法测定有机化合物绝对构型,,与单个手性衍生化试剂作用,(R)-或(S)-MPA: a-methoxy-a-phenylacetic acid,,基于 1H-NMR经典Mosher法,基于 1H-NMR经典Mosher法,A,B,MTPA: methoxytrifluorphenyl acetic acid,基于 1H-NMR经典Mosher法,Mosher法具体操作,将(R)-和(S)-MTPA分别与仲羟基成酯; 尽可能多地归属非对映异构体的质子信号 算出这些质子的=S-R值 将正的值放在模型的右边,负的值放在模型的左边 建立化合物的分子模型,确定所有的正的值都在MTPA平面的右侧,所有的负的值都在MTPA平面的左侧 值的绝对值与该质子到MTPA平面的距离成反比 值与样品的浓度无关。用C6D6为溶剂时, 的分布与现有的方法不符。所以这方法到目前只能用CDCl3和CD3OD为溶剂,Chemical shifts differences,1H-NMR Mosher法的改进,MTPA的苯环对非b-位的远程质子也具有抗屏蔽作用,与H-b或H-b’处于同一侧的更远的质子,其去屏蔽作用与H-b或H-b’相同苯环的各向异性作用对远程质子的抗屏蔽作用使得计算出来的化学位移ᇫδ的正负值展示规律性的排布,1 水解得2 3 水解得4,随着超导核磁的出现, H. Kakisawa等改进了Mosher法,改进的1H-NMR Mosher法,提示:F原子的引入,使得19F-NMR的应用成为可能!,,Model A,改进的Mosher法应用,,,S型,,,,,,改进的Mosher法可靠性,应用改进Mosher法应注意的问题,由于非对映异构体的化学位移差值通常较小,所以在测定这两个非对映异构体的氢谱时,应注意以
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