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本科业余药化01.ppt

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,第二章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs,人民卫生出版社,第二章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs,中枢神经的血脑屏障,,第一节 镇静催眠药 sedative-hypnotics,镇静药:可使病人的紧张,烦躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋受到抑制、变为平静、安宁的药物。 催眠药:能抑制中枢神经系统的功能,使之进入睡眠状态的药物。 两者并无明确界限,而只有量的差别。一般小剂量时则可产生镇静作用,中等剂量时引起睡眠。,简 介,分 类,苯并二氮䓬类:地西泮,奥沙西泮,等 巴比妥类:苯巴比妥,硫喷妥钠,等 非苯二氮氮䓬类GABAA受体激动剂:唑吡坦,等,催眠镇静与剂量的关系,苯巴比妥的用法,小剂量 镇静,一、苯并二氮䓬类药物,1 结构特点: 苯二氮䓬体系-苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核,2 作用机制: 当苯二氮䓬类药物占据苯二氮䓬受体时,促进GABA与GABAA受体的结合,GABA就更易打开Cl通道,促进Cl离子内流,导致镇静、催眠、抗焦虑,抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。,发现-氯氮卓(利眠宁),Chlordiazepoxide(Librium),第一个 临床治疗神经官能症 如紧张、焦虑和失眠的药物,Chlordiazepoxide的结构简化,氧和脒结构 不是活性的必要部分 结构简化发现本品,地西泮-偶然获得的创新药物,苯并庚氧二嗪化合物 喹唑啉N-氧化物 氯氮䓬 地西泮diazepam(Roche的目标化合物) (反应的主要产物无活性) (反应的副产物有活性) (结构简化产物),其他本类药物,,,,,,,flurazepam,lorazepam,nitrazepam,flunitrazepam,brotizolam,triazolam,,estazolam,,alprazolam,作用特点,较好的抗焦虑和镇静催眠作用 安全范围大 目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物,1,2位的酰胺键和4,5位的亚胺键,在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应; 4,5位开环是可逆性反应,在酸性情况下水解开环,中性和碱性情况下脱水闭环。,,,3 理化性质,在胃酸作用下,4,5位水解开环,开环化合物进入弱碱性的肠道,又闭环形成原药。因此,4,5位间开环,不影响药物的生物利用度。,针对1,2位水解的研究,在7位和1,2位有强的吸电子基团存在时,水解反应几乎都在4,5位上进行 (如-NO2或三唑环等) 硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强,可能与此有关。,4 构效关系,,以长链烃基取代,如环氧甲基,可延长作用;1,2位并入三唑环,增强药物与受体的亲和力和代谢稳定性,活性大大增强。,七元亚胺内酰胺环是活性必需结构;3位的一个氢原子可被羟基取代,虽然活性稍有下降,但毒性很低。,4,5双链被饱和或骈入四氢唑环,增加镇静和抗抑郁作用。,5位为苯基取代,专属性很强,若以其他基团替代,活性降低;在苯基2位引入吸电子基团,如氟,可明显增强活性。,引入吸电子基团,如硝基,可使水解反应几乎都在4,5位上进行,可明显增强活性;当A环被其他芳杂环,如噻吩、吡啶等取代,仍有较好的生理活性。,三唑仑 Triazolam,1,2位有强的吸电子基团(三唑环等) 水解反应几乎都在4,5位上进行。,,Triazolam 结构特点,1,2位并合而成 在1,2位 并入三唑环, 增强药物与受体的亲和力代谢稳定性, 增强了药物生理活性,三唑仑 按一类麻醉药管理,【三唑仑】(Triazolam)(别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药) 强力的安眠镇定用药,致眠效果是安定的五十至一百倍,每次用药0.25mg~0.5mg,可以伴随酒精类共同服用,致眠效果大概持续六个小时以上。无任何味道,压碎后溶于水中,饮料里,或食品中,(咖啡除外)4片即可,十 分钟起效,,Triazolam结构类似的药物,艾司唑仑,阿普唑仑,噻唑 置换 苯,依替唑仑,溴替唑仑,其他本类药物,,,,,,,flurazepam,lorazepam,nitrazepam,flunitrazepam,brotizolam,triazolam,,estazolam,,alprazolam,5 体内代谢过程 C-3位羟基化生成temazepam; N去甲基生成去甲地西泮,继而C-3位羟基化生成oxazepam; temazepam和oxazepam均为活性代谢物,且副作用小,半衰期较短,适宜于老年人和肝肾功能不良者使用,已广泛用于临床。,,奥沙西泮oxazepam,替马西泮temazepam,地西泮diazepam,去甲地西泮,地西泮 Diazepam,安定 苯甲二氮卓,1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,
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