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核苷酸代谢(药学).ppt

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第8章 核苷酸代谢Metabolism of Nucleotides,生化教研室,第一节 概述 第二节 核苷酸的合成代谢 第三节 核苷酸的分解代谢,第一节 概述,核苷酸是核酸的基本组成单位。 人体内的核苷酸主要由机体细胞自身合成。因此,核苷酸不属于营养必需物质。,P161,一、核苷酸的生理功能(自学),二、核酸经各种消化酶催化可逐级水解,P162,碱基,戊糖/磷酸戊糖,,,不能利用,降解后排出,可利用,可利用,,P162,第二节 核苷酸的合成代谢,GMP,AMP,一、嘌呤核苷酸的从头合成和补救合成途径,P162,从头合成途径(de novo synthesis),由简单化合物磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等为原料,经过一系列酶促反应,合成嘌呤核苷酸。在肝及多数组织进行。,补救合成途径(salvage pathway),利用细胞已有的嘌呤或嘌呤核苷为前体,经过简单的反应过程,合成嘌呤核苷酸。脑和骨髓为主。,,嘌呤核苷酸合成有两条途径,,P162,(一)嘌呤核苷酸的从头合成,1、从头合成途径的原料,5-磷酸核糖谷氨酰胺(Gln)天冬氨酸(Asp)甘氨酸(Gly )CO2一碳单位,,CO2,,,,,,天冬氨酸,一碳单位,甘氨酸,一碳单位,谷氨酰胺,,,P163,细胞定位:胞液,2、从头合成途径的过程,合成过程分为两个阶段:,次黄嘌呤核苷酸(IMP)的合成,由IMP转变成AMP和GMP,P163,(1)IMP的合成(11步反应),①5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)的生成,特点:PRPP是活性核糖的供体PRPP合成酶是限速酶,受嘌呤核苷酸的变构调节,,P163,②生成IMP (反应2~11),(1),(2),(3),(4),(5),(6),(7),(8),(9),(10),(11),P163、4、5,PRPP酰胺转移酶 是另一个限速酶,(2)AMP和GMP的生成,,,AMP和GMP不能相互转变,通过相互供能实现浓度平衡,P166,嘌呤核苷酸从头合成的特点:在 PRPP分子上逐渐合成嘌呤环。,P166,从头合成的组织部位:,肝(主要)、小肠、胸腺等组织,3、从头合成的调节,主要受反馈抑制调节(feedback inhibition),PRPP合成酶(变构酶),酰胺转移酶(变构酶),P167,(二)嘌呤核苷酸的补救合成 原料:嘌呤碱或嘌呤核苷 部位:脑、骨髓 参与的酶: * 腺嘌呤磷酸核糖转移酶(APRT) * 次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 (HGPRT) * 腺苷激酶,,,P167,A + PRPP AMP + PPi I(G) + PRPP IMP(GMP) + PPi,APRT,HGPRT,,,腺苷 + ATP 腺苷酸 + ADP,,腺苷激酶,,补救合成的意义,* 简单节能 * 脑、骨髓等缺乏从头合成的酶系,P167,,自毁容貌综合症/Lesh-Nyhan综合征脑发育障碍,表现为智力减退、共济失调,具有攻击性和敌对性。还有咬自己的口唇、手指和足趾等自毁容貌的表现。,HGPRT遗传缺陷导致自毁容貌综合症,P168,,核糖核苷酸还原酶(RR),,硫氧还原蛋白 硫氧还原蛋白还原酶 (FAD),N:A、G、C、U,(三)脱氧核糖核苷酸在二磷酸水平直接还原生成,,P168,二、 嘧啶核苷酸的合成代谢,P168,* 天冬氨酸(Asp) * 谷氨酰胺(Gln) * CO2 * 5-磷酸核糖,,(一)嘧啶核苷酸的从头合成,,1、从头合成途径的原料,,,天冬氨酸,,,谷氨酰胺,CO2,P168,特点: * 先合成嘧啶环再与磷酸核糖相连 * 以UMP为嘧啶核苷酸合成的共同前体,2、从头合成途径的过程,P169,(1)尿嘧啶核苷酸的合成(6步反应),定位:主要在肝细胞,胞液,氨基甲酰磷酸合成酶II,,,反馈抑制,① 氨基甲酰磷酸的合成,P169,CPS-II,②UMP的生成,天冬氨酸氨 甲酰基转移酶,二氢乳清酸酶,,二氢乳清酸 脱氢酶,乳清酸磷酸 核糖转移酶,乳清酸核苷 酸脱羧酶,P169,,(2)CTP的生成,在核苷三磷酸水平进行,UDP,UTP,P170,,(3)脱氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP)的生成,在核苷一磷酸水平进行,dUMP,dTMP,dUDP水解去除磷酸 dCMP脱氨基,,,P170,,3、从头合成的调节,,,,,,,ATP + CO2+ 谷氨酰胺,氨基甲酰磷酸,UMP,氨基甲酸天冬氨酸,UTP,CTP,天冬氨酸,嘌呤核苷酸,ATP + 5-磷酸核糖,嘧啶核苷酸,,,,,PRPP,,,-,-,-,天冬氨酸氨 甲酰基转移酶,CPS-II,人 和 哺 乳 动 物,细 菌,P170,嘧啶核苷酸反馈调节的应用: 口服UMP和CMP治疗高乳清酸尿症(自学),P171,(二)嘧啶核苷酸的补救合成,U、T和乳清酸,嘧啶 + PRPP,嘧啶核苷酸 + PPi,,嘧啶磷酸核 糖转移酶,尿苷(胞苷) + ATP,,尿(胞)苷激酶,UMP(CMP) + ADP,脱氧胸苷 + ATP,,胸苷激酶,dTMP + ADP,,P171,三、多类核苷酸抗代谢物具有重要临床应用价值,作用原理:竞争性抑制,分类:,嘌呤、嘧啶、核苷酸等产物的类似物谷氨酰胺、叶酸等原料的类似物,应用:,抗肿瘤,P172,,(一) 6-巯基嘌呤是最常用的嘌呤类似物,6-MP核苷酸抑制嘌呤 的从头合成,并抑制 IMP向AMP和GMP 的转化竞争性抑制HGPRT,抑制补救合成,6-巯基嘌呤(6-MP)、6-巯基鸟嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤,I,6-MP,6-MP是次黄嘌呤(I)的类似物:,P172,(二)5-氟尿嘧啶是重要的嘧啶类似物,生成氟尿嘧啶核苷酸(FUMP), 抑制胸苷酸合酶,干扰胸苷酸的合成,T,5-FU,5-氟尿嘧啶(5-FU)是胸腺嘧啶(T)的类似物,P172,(三)甲氨蝶呤等是叶酸类似物 氨喋呤 甲氨喋呤(MTX),抑制二氢叶酸还原酶,阻碍四氢叶酸的生成,,P173,(四)抑制核苷酸合成的氨基酸类似物,Gln类似物,抑制嘌呤和嘧啶核苷酸的合成,氮杂丝氨酸6-重氮-5-氧正亮氨酸,Gln类似物:,P173,(五)某些改变了核糖结构的核苷类似物也是重要的抗癌药物,* 阿糖胞苷 * 环胞苷,抑制CDP还原成dCDP,P173,,P174,第三节 核苷酸的分解代谢,一、嘌呤核苷酸经分解代谢最终生成尿酸,部位:肝、小肠、肾,核苷酸,核苷,,核苷酸酶,,Pi,,核苷磷酸化酶,碱基,1-磷酸核糖,,P174,尿酸 (嘌呤分解的终产物),尿酸的生成,P175,以钠/钾盐形式从肾排泄, 血尿酸:0.12~0.36mmol/L,男女,,,尿酸的排泄,当血尿酸0.48mmol/L时,尿酸盐晶体沉积于关节、软骨、软组织和肾等,致关节炎、尿路结石及肾疾病称“痛风症”。,,P175,,促进尿酸排出:丙磺舒、水杨酸等减少肾小管对尿酸的重吸收 减少尿酸生成:别嘌呤醇*竞争性抑制黄嘌呤氧化酶*消耗PRPP生成别嘌呤醇核苷酸, 并抑制嘌呤核苷酸的从头合成。,痛风症的治疗,,P175,,P175,二、嘧啶核苷酸分解的产物主要是β-氨基酸,胞嘧啶,胸腺嘧啶,尿嘧啶,二氢尿嘧啶,β-脲基丙酸,β-氨基丙酸,二氢胸腺嘧啶,β-脲基异丁酸,β-氨基异丁酸,P175,1、嘌呤核苷酸从头合成的原料、关键酶 2、嘧啶核苷酸从头合成的原料、关键酶 3、核糖核苷酸生成脱氧核糖核苷酸(核苷二磷酸水平) 4、嘌呤和嘧啶核苷酸的分解代谢,熟悉内容,了解内容 1、 DNA的超级结构 2、体内核苷酸合成的两条途径 3、嘌呤和嘧啶核苷酸的补救合成及抗代谢物 4、脱氧核糖核苷酸的抗代谢物,核苷酸从头合成途径,第8章作业,名词解释,
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