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核酸类药物及其生产工艺.ppt

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核酸类药物及其生产工艺.ppt
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核酸类药物生产方法主要有提取法和发酵法。 提取法生产DNA和RNA的主要技术是,先提取核酸和蛋白质复合物,再解离核酸与蛋白质,然后分离RNA与DNA。 发酵法主要用于生产单核苷酸。,一、核酸类药物的分离纯化一般方法,1、RNA与DNA的提取与制备 2、核苷酸的制备 3、核苷的制备,二、核酸类物质的分离提取及其发酵生产,1发酵法制备RNA,,2酶法制备脱氧核苷酸,酶法制备5’单核苷酸,双酶法生产肌苷酸和鸟苷酸,,,产氨短杆菌嘌呤核苷酸生物合成调节机制,5受GMP ATP的反馈抑制,1被G阻遏 2受GMP反馈抑制,3被A阻遏,4受ATP ADP AMP GMP反馈抑制,6受GTP的反馈抑制,注:PRPP——5-磷酸核糖焦磷酸,,产氨短杆菌腺嘌呤缺陷 型菌株IMP发酵机制,,肌苷酸诱变图谱,,肌苷酸产生诱变过程的产量变化,1、选用产氨短杆菌腺嘌呤缺陷型菌株以解除腺嘌呤衍生物对的反馈抑制; 2、提供亚适量A培养基通过补救途径合成微生物生命活动所需要的DNA,不足以产生反馈抑制的腺嘌呤衍生物; 3、培养基中加入特异抑制IMP脱氢酶的化学物质(如8-氮杂鸟嘌呤)则IMP被切断,GMP不能生成,解除GMP的反馈抑制,使IMP进一步被积累;,提高IMP产量的因素,4、Mn2+在限量的情况下培养后期产氨短杆菌细胞膜容易透过细胞膜,并且嘌呤核苷酸补救合成所需的酶和中间体核糖-5-磷酸很容易透过,在细胞外重新合成大量的肌苷酸; 5、因工业原料和工业水都含较高的Mn2+,通过诱变育种的方法选育了对Mn2+不敏感的变异株,使发酵液Mn2+ 含量高达1000g/ml时,肌苷酸的生物合成仍不受影响。,,3、核苷生产工艺流程,,二、核酸类药物生产 1、叠氮胸苷 2、阿糖腺苷 3、三氮核苷 4、阿糖胞苷 5、聚肌胞苷酸 6、胞二磷胆碱,是美国FAD批准的治疗艾滋病的新药; 68%的病人临床表现为减轻症状、延长寿命的显著疗效;副作用为贫血、白细胞减少,但有32%的患者服用后引起股骨头坏死、破坏人的造血功能。 系核苷酸的类似物,取代正常腺嘧啶核苷酸参与病毒的合成但不能继续复制,从而达到阻止病毒增值的目的。,1、叠氮胸苷- (Azidothymidine, AZT),,叠氮胸苷AZT合成工艺,商品名称病毒唑,主要应用于小儿呼吸系统的疾病治疗。显著改善艾滋病患者的症状,毒副作用小,价格便宜,比AZT相差50倍。 它对病毒的作用点多,不易使病毒产生抗药性。,2、三氮唑核苷 (Vira301, RibacirinRTC),2、氮唑核苷生产工艺,抑制DNA聚合酶,干扰DNA病毒繁殖和肿瘤细胞增殖,用于治疗急性粒细胞白血病,口服无效,只能注射。,3、阿糖胞苷,阿糖胞苷生产工艺,
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