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GLP-1类似物药物.doc

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胰高血糖素样肽药物简介胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide) ,包括胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1) 和包括胰高血糖素样肽-2(glucagon-like peptide-2, GLP-2)主要是由食物刺激小肠表皮细胞分泌的单肽类化合物。二者均来源于胰高血糖素原(proglucagon) ,后者是由 158 个氨基酸组成,在不同的部位被切割成不同的肽链,如下所示。因为 GLP-1 具有促进胰岛素分泌,保护胰岛 β 细胞,抑制胰高血糖素分泌,抑制胃排空,降低食欲的药理作用,临床可用于二型糖尿病和肥胖症的治疗;GLP-2 是一种营养因子,据有促进小肠生长,抑制细胞凋亡,促进胃排空,增加食欲的药理作用,临床上可用于治疗小肠短小综合症。人体内具有生物活性的 GLP-1 主要是 GLP-1(7-36)酰胺和GLP-1(7-37) ,GLP-2 为 GLP-2(1-33) ,天然 GLP-1 和 GLP-2 均被二肽基肽酶Ⅳ(dipeptidyl peptidase-Ⅳ,DPP-Ⅳ)迅速水解失活(半衰期小于 5min) ,不具有临床使用价值,因此对 GLP-1 和 GLP-2 结构修饰,形成具有同样药理活性类似物,并掩盖 DPP-Ⅳ的结合位点,延长半衰期是该类药物研发的主要课题。如今已经有 3 个 GLP-1 类药物上市和 1 个 GLP-2 类药物上市。1 GLP-1 类似物1.1 艾塞那肽(Exenatide) Exendin-4 是从蜥蜴唾液中分离出的 GLP-1 类似物,由 39 个氨基酸组成,与 GLP-1 大约有 53%的同源性。由于其 N 端第二位由 Gly 代替了 GLP-1 中 Ala ,不被 DPP-Ⅳ降解,而具有较长的半衰期和较强的生物活性。它具有与 GLP-1 相似的生理功能。人们通过对Exendin-4 进行改造以获得活性与有效作用时间长的 Exendin-4 类似物。Exendin-4 的化学合成品命名为 Exenatide(商品名 Byetta) ,由 Amylin 和 Lilly 公司于 1995 年开始联合研发,2005 年 4 月获得 FDA 的批准上市。随后于 2007 年获欧洲多国批准上市,2009 年 8 月,中国获批上市。研究显示,Exenatide 能降低 2 型糖尿病患者糖化血红蛋(HbA1c)水平和餐后血糖,并能减轻体质量。该药平均半衰期只有 2.4 小时,每天需注射 2 次,有些病人还会出现恶心呕吐甚至急性胰腺炎等不良反应。2008 年 Lily 公司和 Amylin 公司开始了Exenatide 一周一次缓释微球(polylactide-co-glycolide microsphere)的研发,并于2012 年 1 月获 FDA 批准上市,商品名为 Bydureon。Exenatide 是第一个上市的 GLP-1 类似物,因为其良好的降糖效果和相对 Merk 的Sitagliptin 低廉的治疗成本,取得了不错的销售业绩。根据当初协议,Amylin 负责美国市场开发,Lily 负责美国以外国际市场开发,Lily 提供注射笔,享有国际市场的全部收益和美国市场的一半收益。2011 年,双方签订协议,Amylin 以 12 亿美元的价格买断Exenatide 的所有市场,交易于 2013 年前完成,Lily 继续为 Amylin 提供注射笔,2012 年,Amylin 被 Bristol Myers Squibb(BMS)全资收购,Exenatide 近十年的销售额如上图所示(数据来源于 Lily、Amylin 和 BMS 公司年报) 。1.2 利拉鲁肽(Liraglutide)Liraglutide(商品名 Victoza)Nove Nordisk 1996 年开始研发,2009 年最早于丹麦上市的人 GLP-1(7-37)的修饰物。从结果上看 Liraglutide 为 GLP-1(7-37)链上 34 位Lys 被 Arg 取代,在 26 位的 Lys 上接入经十六烷酸修饰的谷氨酰胺。GLP-1 经脂肪连修饰后的,增加了与白蛋白之间的亲和力,从而降低了被 DPP‐Ⅳ的水解速率和肾清除率,延长生物半衰期。Liraglutide 的生物半衰期达 11~15h,每天只需给药一次皮下注射,大大提高了患者的顺应性。在为期 6 个月的临床研究表明,Liraglutide 能降低HbA1c1.1%~1.5%,同时体质量也有所减轻。Liraglutide 与 Exenatide 一样不会出现低血糖症状,但是同样会产生恶心呕吐和胰腺炎等不良反应,对于有胰腺炎病史的病人将会增加患胰腺炎的风险。在动物实验中,Liraglutide 也会
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