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{153E9CA0-0774-42A5-A153-4C7317EFF929}_内毒素限度计算公式研究.pdf

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Zhulikou431作品 标题格式:小菜一碟系列活动,我来讲:内毒素限度计算 内容格式: 1.【定义与目的】内毒素限度计算 根据FDA指南和2010版药典二部附录XI E内容,内毒素限度根据L=K/M公式计 算。这个公式看似简单,仔细研究,就会发现深藏杀机。 2.【实验材料】脑袋和键盘或者铅笔 3.【参考文献】 3.1中国药典2010版二部附录XI E 3.2 FDA《GUIDELINE ON VALIDATION OF THE LIMULUS AMEBOCYTE LYSATE TEST AS AN END-PRODUCT ENDOTOXIN TEST F0R HUMAN AND ANIMAL PARENTERAL DRUGS, BIOLOGICAL PRODUCTS, AND MEDICAL DEVICES》 3.3《Endotoxins-Pyrogens LAL Testing and Depyrogenation》3版 3.4 Cooper JF and Thoma LA. 《Screening extemporaneously compounded intraspinal injections with the bacterial endotoxin test 》 , Am J Health-Syst Pharm, 59:22426-33. Dec. 15, 2002. 3.5 PDA内部培训资料 4.【详细介绍】 4.1内毒素限度计算公式来源 根据目前掌握的资料(参考文献截止到20101216) ,这个计算公式来自FDA指南 (参考文献 3.2) 。由于中国药典引用这个公式时,没有深一步的探讨,导致大 部分药学技术人员对这个公式理解简单化。 4.2内毒素限度计算公式介绍 这面这段文字在中国药典2005版和2010版都可以找到,基本相同。 药品细菌内毒素限值按如下方式确定:L = K/ M 式中 L 为供试品细菌内毒素限值,以EU/ml,EU/mg,EU/U 表示; K 为按规定的给药途径,临床无任何不良反应的内毒素阈剂量,以EU/kg.h表示。 规定的K 值如下: 静脉给药途径( 包括im , ip , sc , ia) : 5. 0EU/kg.h ; 放射性药品: 2. 5 EU /kg.h; 鞘内注射: 0. 2EU/kg.h。 M 为致热原检查剂量, 以ml/kg、mg/kg,U/kg表示。 初步讨论:大部分一看这个公式,认为很简单,就是K/M。事实上,请大家想一 想,对于原料药、对于中间产品,对于制剂产品,这个公式应用方面是不同的。 原因就是,制剂产品的内毒素除了来自原料药以外,还来自辅料、内包材和溶 剂(注射剂一般指的是WFI) 。 【提醒】 1.在很多外文文献上面,L=K/M,也写作 EL=TL=K/M。其中 L=LIMIT=ENDOTOXIN LIMIT=TOLERANCE LIMIT。意思基本一样。 2.关于 K的取值,中国药典基本和FDA指南保持一致。另外有国外专家有不同看 法,参见下面这段文字。 Zhulikou431作品 Time is a factor because there are mechanisms in the liver and blood that neutralize endotoxin. However, there are no clearance mechanisms in intraspinal spaces, so the IT (intrathecal) endotoxin limit is much more stringent. An IT limit of 0.2 EU/kg/hr was arbitrarily set without supporting experimental data. A more scientifically sound IT endotoxin limit of 14 EU per day avoids the serious mortality and morbidity associated with the signs of meningitis that are induced by endotoxin in IT spaces. --- Cooper JF and Thoma LA. 《Screening extemporaneously compounded intraspinal injections with the bacterial endotoxin test 》 , Am J Health-Syst Pharm, 59:22426-33. Dec. 15, 2002. 4.3制剂产品计算例子 4.3.
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